Латанопростен бунод

Латанопростен бунод — первый одобренный в клинической практике простагландина F2-альфа аналог с донирующей способностью оксида азота (NO). Быстро метаболизируется в глазу до латанопростовой кислоты, аналога простагландина F₂ альфа, и до мононитрата бутандиола. Латанопростовая кислота снижает внутриглазное давление, усиливая отток водянистой влаги через трабекулярную сеть и увеосклеральные пути.

Латанопроста кислота является селективным агонистом рецептора простагландина F2-альфа (FP), расположенного в цилиарной мышце, цилиарном эпителии и склере. Вследствие этого латанопроста кислота увеличивает экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММП-1, ММП-3, ММП-9), которые приводят к деградации коллагена типов I, III и IV в продольных пучках цилиарной мышцы и окружающей склере. Полученное ремоделирование внеклеточного матрикса цилиарной мышцы приводит к снижению сопротивления оттоку и увеличению оттока водянистой влаги через увеосклеральный путь.

1,4-Бутандиолмононитрат метаболизируется до оксида азота (NO) и неактивного бутандиола. Оксид азота свободно диффундирует через плазматические мембраны и действует через активацию каскада сGC/cGMP/PKG. При попадании в клетки трабекулярной сетки и внутренней стенки Шлеммова канала NO вызывает снижение фосфорилирования лёгких цепей миозина-2, увеличение фосфорилирования больших потенциалозависимых кальций-активируемых калиевых каналов (BKCa), и последующий отток калия через эти каналы. Все эти изменения приводят к снижению сократимости и объёма клеток, а также к перестройке актинового цитоскелета клеток трабекулярной сетки и Шлеммова канала. Полученные биомеханические изменения в итоге позволяют для повышенного оттока водянистой влаги через обычный (конвенциональный) путь.

При топической инстилляции латанопростена бунода 0,024 % начало снижения внутриглазного давления наблюдается приблизительно через 1–3 часа после применения, максимальный эффект достигается через 11–13 часов.

Абсорбция

При топическом применении в конъюнктивальный мешок латанопростена бунода 0,024 % плазменные концентрации немеченного латанопростена бунода остаются ниже предела количественного определения (10,0 пг/мл) как на 1-й, так и на 28-й день применения. Время достижения максимальной концентрации латанопроста кислоты в плазме крови (TC_max) составляет около 5 минут после введения препарата. Максимальная концентрация в плазме (C_max) латанопроста кислоты составляет примерно 59,1 пг/мл на 1-й и 28-й дни применения.

Распределение

Сведения о формальных исследованиях внутриглазного распределения латанопростена бунода у людей отсутствуют. В исследованиях на животных период полувыведения составил 1,8 часа в роговице, 2,1 часа в передней камере и 4,6 часа в радужке/цилиарном теле.

Биотрансформация

При топическом применении на поверхность глаза латанопростена бунод подвергается быстрому гидролизу карбоксиэфира эндогенными роговичными эстеразами с образованием латанопроста кислоты и бутандиолмононитрата. После поступления латанопроста кислоты в системный кровоток она в значительной степени метаболизируется печенью путём бета-окисления жирных кислот в 1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор метаболиты. Бутандиолмононитрат подвергается дальнейшему метаболизму (восстановлению) с образованием 1,4-бутандиола и оксида азота (NO). 1,4-Бутандиол затем окисляется до янтарной кислоты, которая в основном включается в цикл трикарбоновых кислот в процессе аэробного дыхания клетки.

Элиминация

Латанопроста кислота преимущественно метаболизируется печенью и выводится в основном с мочой.

Плазменная концентрация латанопроста кислоты опускается ниже предела количественного определения (30 пг/мл) у большинства испытуемых в течение 15 минут после топического применения, поэтому элиминация латанопроста кислоты из плазмы человека считается быстрой.

Снижение внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией.

Гиперчувствительность.

• Анамнез или активное внутриглазное воспаление (иридит или увеит) — возможно обострение;
• пациенты без хрусталика (афакия) или с нарушением задней капсулы хрусталика при имплантированной интраокулярной линзе (псевдофакия) с нарушением целостности задней капсулы, а также пациенты с известными факторами риска макулярного отёка — макулярный отёк, включая кистозный макулярный отёк (КМО), может развиться при применении латанопростена бунода;
• риск бактериального кератита при использовании контейнеров для многократного использования глазных капель при наличии одновременного нарушения роговицы или нарушения эпителиальной поверхности.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения латанопростена бунода у беременных женщин не проведено. Использование латанопростена бунода при беременности допустимо только в том случае, когда потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Экспериментальные исследования, проведённые на животных

На животных моделях была продемонстрирована абортивная и тератогенная активность латанопростена бунода. При внутривенном введении беременным кроликам в период органогенеза (дни 7–19 беременности) при дозах ≥0,24 мкг/кг/сут (0,28 раза от клинической дозы) произошло прерывание беременности. Летальность эмбриона и плода (резорбция) увеличивалась в группах лечения латанопростеном бунодом. При дозах ≥20 мкг/кг/сут (в 23 раза превышающих клиническую дозу) наблюдалась 100 % летальность эмбриона и плода. Структурные аномалии наблюдались при дозах ≥0,24 мкг/кг/день (0,28 раза от клинической дозы) и включали аномалии грудины, коарктацию аорты с расширением лёгочного ствола, ретроэзофагеальную подключичную артерию с отсутствием плечеголовной артерии, куполообразную голову, гиперэкстензию передних лап и малротацию задних конечностей, абдоминальное вздутие/отёк и отсутствие/сращение каудальных позвонков.

При внутривенном введении беременным крысам в период органогенеза (дни 7–17 беременности) при дозах 150–1500 мкг/кг/сут материнская токсичность была выявлена только при 1500 мкг/кг/сут (в 870 раз превышающих клиническую дозу). Летальность эмбриона и плода (резорбция и гибель плода) и структурные аномалии были отмечены при дозах ≥300 мкг/кг/сут (в 174 раза превышающих клиническую дозу). При этом латанопростен бунод не был тератогенным в крысах при введении 150 мкг/кг/день (в 87 раз превышающих клиническую дозу).

Применение латанопростена бунода противопоказано при беременности на основании данных тератогенности и абортивной активности в исследованиях на животных.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения латанопростена бунода в период грудного вскармливания не проведено. Сведения о наличии латанопростена бунода в грудном молоке человека отсутствуют. Однако вследствие экстремально низких концентраций в плазме крови после аппликации на глаз и короткого периода полувыведения маловероятно, что латанопростен бунод достигнет молочных желёз или кровотока ребёнка, или вызовет какие-либо побочные эффекты у кормящегося грудью младенца. Профессиональные рекомендации считают капли простагландина приемлемыми при кормлении грудью. Для дополнительного снижения количества лекарства, попадающего в грудное молоко после применения глазных капель, рекомендуется надавливание на область слёзного канала в углу глаза в течение 1 минуты и более, а затем удаление избыточного раствора абсорбирующей ткани.

Эффективность и безопасность латанопростена бунода у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлены.

По 1 капле в поражённый(е) глаз(а) каждые сутки вечером.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Часто — гиперемия (6 %), раздражение глаз (4 %), боль в глазах (3 %), боль в месте нанесения (2 %).

Специфические исследования передозировки латанопростена бунода у человека не проводились. При случайном системном поглощении рекомендуется симптоматическая терапия. Специфического антидота не существует.

Латанопростен бунод может вызвать временное размытие зрения или другие изменения зрения после инстилляции. Пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами до полного восстановления чёткости зрения.

• АТХ

  S01EE06

• Фармакологическая группа

  Офтальмологические препараты

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)