Лейпрорелин

Лейпрорелин (лейпролид) — противоопухолевый препарат, синтетический аналог эндогенного ГРФ; имеет бóльшую активность, чем естественный гормон. Взаимодействует с рецепторами гонадорелина гипофиза, вызывает их кратковременную стимуляцию с последующим длительным угнетением активности. Обратимо подавляет секрецию гипофизом ЛГ и ФСГ, снижает концентрацию в крови тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин, вызывает после кратковременной начальной стимуляции десенситизацию рецепторов. После однократной внутримышечной инъекции в течение первых 7 дней содержание половых гормонов повышается (физиологическая реакция), к 21–28 дню — снижается ниже исходного: концентрация тестостерона у мужчин достигает посткастрационного уровня, концентрация эстрадиола у женщин достигает уровня в постменопаузе или при овариоэктомии. Это состояние сохраняется в течение всего периода лечения, что приводит к торможению роста и обратному развитию гормонозависимых опухолей (фибромиома матки, рак предстательной железы). После прекращения лечения восстанавливается физиологическая секреция гормонов.

Неактивен при приёме внутрь. Биодоступность препарата при подкожном и внутримышечном введении сопоставима. Биодоступность у мужчин — 98 %, у женщин — 75 %. Средний равновесный объём распределения (V_d) — 27 л. Связь с белками плазмы — 43–49 %. Системный клиренс — 7.6 л. Лейпрорелин, являясь пептидом, подвергается метаболической деградации, главным образом пептидазой. Основной метаболит — M-I. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) метаболита M-I — 2–6 часов и соответствует 6 % от 656 нг/мл. Через 1 неделю после инъекции средняя концентрация M-I в плазме — 20 % от средней концентрации лейпрорелина. Через 3 часа после однократного введения 11,25 мг (депо-форма, действующая в течение 3 месяцев) максимальная плазменная концентрация (C_max) составляет 21,82 + 11,24 нг/мл. Равновесная концентрация (C_ss) достигается через 7–14 суток после инъекции. К 4 неделе средняя концентрация лейпрорелина в плазме составляет 0,26 + 0,1 нг/мл, к 12 неделе концентрация снижается до 0,17 + 0,08 нг/мг. В малых, но определимых количествах циркулирует в плазме более 30 дней после последнего введения. Период полувыведения (T_½) — 3 часа. Лейпрорелин и его метаболит M-I выводятся почками — менее 5 % от введённой дозы в течение 27 суток после инъекции.

• Фибромиома матки (в предоперационный период или в качестве альтернативы хирургического лечения);
• эндометриоз (подтверждённый лапароскопически).;
• паллиативное лечение рака простаты (в качестве альтернативного средства, когда орхиэктомия или применение эстрогенов не приемлемы для лечения конкретного пациента) в составе комбинированной терапии с бикалутамидом.

• Гиперчувствительность (в том числе к аналогам гонадотропин рилизинг-гормона);
• маточные кровотечения неясного генеза;
• хирургическая кастрация;
• рак предстательной железы (гормононезависимый);
• беременность;
• период лактации.

Применение при беременности

Применение лейпрорелина противопоказано при установленной или планируемой беременности.

Лейпрорелин может оказывать вредное эмбриональное воздействие при введении беременным женщинам. Фетальные нарушения после введения лейпрорелина ацетата в период беременности наблюдались у кроликов, но не у крыс. Повышение смертности и массы тела плодов отмечались и у кроликов, и у крыс. Причины, вызывающие фетальную смертность, являются следствием гормональных эффектов лейпрорелина. Предполагают, что при использовании лейпрорелина в период беременности существует риск самопроизвольного выкидыша. Не существует точных средств для определения того, затронут ли негативные последствия применения лейпрорелина подверженный воздействию плод.

В период лечения лейпрорелином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Применение лейпрорелина в период кормления грудью противопоказано.

Дозирование устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, схемы лечения и стадии заболевания.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Головная боль, головокружение, обморок, нарушения сна (в том числе бессонница), нервозность, депрессия, тревожность, повышенная утомляемость, парестезии, галлюцинации, оглушённость, нарушение памяти, изменение личности, сдавление спинного мозга (у мужчин).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Сердцебиение, тахикардия, ощущение сдавления в грудной клетке, изменения на ЭКГ.

Со стороны пищеварительной системы

Изменение аппетита, вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта или гиперсаливация, жажда, тошнота, рвота, увеличение или снижение массы тела, диарея или запоры, повышение активности «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы (ЩФ).

Со стороны органов чувств

Конъюнктивит, нарушение зрения и слуха, шум в ушах.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

У мужчин — оссалгия, миастения в ногах; у женщин — остеопороз (процесс обратим после окончания курса лечения).

Со стороны мочеполовой системы

Уменьшение размеров яичек, снижение потенции, гинекомастия, уменьшение или увеличение размеров молочных желёз, метроррагия (в первую неделю лечения), снижение либидо, сухость слизистой оболочки влагалища, вагинит.

Со стороны кожных покровов

Дерматит, кожный зуд, сыпь, экхимозы, алопеция; у женщин — акне, гипертрихоз.

Местные реакции

Уплотнение, гиперемия и боль в месте введения.

Лабораторные показатели

Гиперхолестеринемия (у женщин).

Прочие

Периферические отёки, изменение запаха тела, гриппоподобный синдром, «приливы» крови к коже лица и верхней части грудной клетки, повышенное потоотделение, увеличение лимфатических узлов (в первую неделю лечения), острая задержка мочи (у мужчин).

Симптомы

Усиление побочных эффектов.

Лечение

Симптоматическая терапия.

Фармакокинетических исследований по лекарственному взаимодействию лейпрорелина с другими препаратами не проводилось. Однако, поскольку лейпрорелин является веществом пептидной природы и подвергается первичному распаду под воздействием пептидазы, а не ферментов цитохрома P450 и около 46 % препарата связывается с белками плазмы крови, лекарственное взаимодействие маловероятно.

У женщин репродуктивного возраста необходимо исключить возможную беременность до начала лечения, а в период терапии следует применять негормональные методы контрацепции.

При лечении рака предстательной железы для предупреждения симптомов, связанных с повышением концентрации тестостерона в плазме, следует назначать антиандрогены.

В период лечения необходимо контролировать активность ЛДГ и «печёночных» трансаминаз, а перед началом повторного курса необходимо определить плотность костной ткани (препарат повышает риск развития остеопороза).

При эндометриозе после окончания 6 месячной терапии менструации возобновляются через 3 месяца.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лейпрорелин может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля (у мужчин).

Лейпрорелин относится к запрещённым WADA пептидным гормонам и их рилизинг-факторам.

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  L02AE02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

• Коды МКБ 10

  C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

  D26 Другие доброкачественные новообразования матки

  N80 Эндометриоз (оперированный)

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)