Леналидомид

Леналидомид — противоопухолевый препарат, представитель нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), оказывает иммуномодулирующее и антиангиогенное действие.

Ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая ФНОα, интерлейкин-1β, 6 и 12 из липосахарид-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови; повышает продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкин-10) из этих клеток, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2. Индуцирует пролиферацию T-лимфоцитов и повышает синтез интерлейкина-2 и интерферона гамма-1, а также повышает цитотоксическую активность собственных T-киллеров. Ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц индуцировал экспрессию фетального Hb (которую оценивали по дифференциации CD34⁺ стволовых гемопоэтических клеток). Ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством PC-3 клеток опухоли предстательной железы.

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм S(−) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Всасывание

После приёма внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 0,5–2 часа после однократного приёма. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приёмы препарата не приводят к его кумуляции. Приём пищи не влияет на степень абсорбции. C_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приёме препарата. По данным C_max и AUC, экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (Cl/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно 300 и 200 мл/мин.

Распределение

In vitro связывание ¹⁴C-леналидомида с белками плазмы больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 23 и 29 % соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01 % от дозы) после приёма его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приёма препарата.

Биотрансформация и выведение

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82 % его дозы выделяется почками в неизменённом виде. Это превышает скорость гломерулярной фильтрации и, поэтому, процесс носит как пассивный, так и активный характер.

При приёме в рекомендованных дозах (5–25 мг/день) период полувыведения (T_½) составляет около 3 часов у здоровых добровольцев и больных множественной миеломой.

C_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. T_½ леналидомида повышается примерно с 3,5 часов (у пациентов с клиренсом креатинина выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин). Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет. Фармакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась.

Множественная миелома (в комбинации с дексаметазоном) у пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

• Повышенная чувствительность к леналидомиду;
• отсутствие возможности соблюдать необходимые меры контрацепции;
• беременность;
• лактация (период кормления грудью);
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).

• Пожилые больные с почечной недостаточностью;
• больные множественной миеломой, принимающие леналидомид вместе с дексаметазоном, так как препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также гормонозаместительная терапия могут повышать риск тромбозов.

Применение при беременности

Применение леналидомида противопоказано при установленной или планируемой беременности.

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что приём талидомида беременными женщинами вызывает тяжёлые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода (с частотой до 30 %). Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врождённых дефектов очень велик, если леналидомид применяется при беременности.

В период лечения леналидомидом женщины и мужчины должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Применение леналидомида в период кормления грудью противопоказано.

Дозирование устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, схемы лечения и стадии заболевания.

Внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки в 1–21 день повторных 28-дневных циклов. Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в сутки в 1–4, 9–12 и 17–20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем — по 40 мг 1 раз в сутки в 1–4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

При развитии токсических эффектов проводится коррекция режима дозирования по специальной схеме.

У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

У больных, получающих комбинацию леналидомид + дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39,4 %), мышечная слабость (27,2 %), астения (17,6 %), запоры (23,5 %), мышечные судороги (20,1 %), тромбоцитопения (18,4 %), анемия (17,0 %), диарея (14,2 %) и сыпь (10,2 %).

К наиболее тяжёлым побочным реакциям относились:

• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии);
• нейтропения 4-й степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путём снижения дозы комбинации леналидомид + дексаметазон.

Частота побочных реакций, приведённых ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000) и очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Частота суммарных побочных реакций, отмечавшихся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — пневмония, инфекции верхних дыхательных путей; часто — сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Нечасто — базалиома, плоскоклеточный рак кожи^1,2.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — тромбоцитопения², нейтропения², анемия, геморрагические нарушения2, лейкопения; часто — панцитопения; нечасто — гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции гиперчувствительности².

Со стороны эндокринной системы

Часто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — гипокалиемия, снижение аппетита; часто — гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание.

Нарушения психики

Нечасто — потеря либидо.

Со стороны нервной системы

Очень часто — периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор извращение вкуса, головная боль; часто — атаксия, нарушение равновесия.

Со стороны органа зрения

Очень часто — нечёткость зрения; часто — снижение остроты зрения, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — глухота (в том числе тугоухость), шум в ушах.

Со стороны сердца

Часто — мерцательная аритмия, брадикардия; нечасто — аритмия, удлинение сегмента QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов

Очень часто — тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии)²; часто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы².

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — одышка, назофарингит, фарингит, бронхит, носовое кровотечение¹.

Со стороны органов пищеварения

Очень часто — запор, диарея, тошнота, рвота; часто — желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)², боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия; нечасто — колит, тифлит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — отклонение значений функциональных проб печени от нормы.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — сыпь; часто — крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема; нечасто — нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень часто — мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани; часто — припухание суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — гематурия¹, задержка мочи, недержание мочи; нечасто — приобретённый синдром Фанкони.

Со стороны половых органов и молочной железы

Часто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — утомляемость, отёки (включая периферические), лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб); часто — боль в груди, летаргия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто — ушиб¹.

Частота реакций 3–4-й степени тяжести, отмечавшихся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические).

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — тромбоцитопения², нейтропения², лейкопения; часто — фебрильная нейтропения, анемия; нечасто — гиперкоагуляция, коагулопатия.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Нарушения психики

Часто — депрессия.

Со стороны нервной системы

Часто — инсульт, головокружение, обморок; нечасто — внутричерепное кровоизлияние¹, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга.

Со стороны органа зрения

Часто — катаракта; нечасто — слепота.

Со стороны сердца

Часто — инфаркт миокарда², мерцательная аритмия, застойная сердечная недостаточность, тахикардия.

Со стороны сосудов

Очень часто — тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии)²; нечасто — ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто — диарея, запор, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — отклонение значений функциональных проб печени от нормы.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень часто — мышечная слабость, боль в костях; нечасто — припухание суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — почечная недостаточность; нечасто — тубулярный почечный некроз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — повышенная утомляемость.

Сводные данные о побочных реакциях, выявленных в период пострегистрационного периода мониторинга у пациентов, принимавших леналидомид

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Редко — синдром распада опухоли.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна — интерстициальный пневмонит.

Со стороны органов пищеварения

Частота неизвестна — панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — ангионевротический отёк; редко — синдром Стивенса-Джонсона (ССД)², токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).

¹ подробная информация представлена в конце данного раздела;

² ниже приведено описание отмеченных побочных реакций.

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжёлые жизнеугрожающие аномалии развития. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врождённых аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности.

Нейтропения и тромбоцитопения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4-й степени тяжести (у 5,1 % у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0 %).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (соответственно — 9,9 и 1,4 % — у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 и 0 % — у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения приведены в соответствии системно-органным классам: со стороны крови и лимфатической системы; со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Описана возможная кросс-реактивность между леналидомидом и талидомидом.

Тяжёлые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжёлые формы сыпи при приёме талидомида в анамнезе.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном, по сравнению с контролем, представляли главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Эритропоэтические препараты

Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома P450.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (C_max дигоксина составляла 114 %, a AUC_o–∞ — 108 %). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Пероральные контрацептивы

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с леналидомидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности (см. «Особые указания»).

Варфарин

Не отмечено взаимное влияние на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном применении леналидомида и дексаметазона очень высок.

Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье.

В течение первых 2-х месяцев лечения леналидомидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно.

К проявлениям токсичности леналидомида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном применении леналидомида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида.

Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью развития гипотиреоза под влиянием леналидомида.

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия леналидомида при длительном его приёме, учитывая структурное подобие молекул леналидомида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. Следует контролировать состояние таких пациентов и проводить соответствующую профилактику.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение одной недели после его окончания.

Некоторые побочные действия леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

• АТХ

  L04AX04

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Код МКБ 10

  C90.0 Множественная миелома

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)