Ленватиниб

Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность in vitro и in vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro.

Механизм действия

Ленватиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.

Повышенная антиангиогенная и противоопухолевая активность наблюдалась при изучении комбинации ленватиниба с эверолимусом в доклинических моделях.

Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) второго типа, VEGFR2. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно её возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.

Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.

Клиническая эффективность

Эффективность ленватиниба при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 392 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая частота ответа на лечение и общая выживаемость.

Эффективность ленватиниба при применении в монотерапии или в комбинации с эверолимусом для лечения неоперабельной прогрессирующей или метастатической почечно-клеточной карциномы, была подтверждена в ходе многоцентрового, рандомизированного, открытого клинического исследования с участием 153 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая выживаемость и частота объективного ответа на лечение по оценке исследователя, в группе, применяющей комбинацию ленватиниба с эверолимусом против групп монотерапии ленватинибом и монотерапии эверолимусом.

Удлинение интервала QT

Исследование влияния ленватиниба на интервал QT у здоровых добровольцев показало, что приём ленватиниба в однократных дозах 32 мг не увеличивает продолжительность интервала QT/QTc, однако случаи удлинения интервала QT/QTc чаще встречались в группе ленватиниба по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Побочные действия» и «Особые указания»).

Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых добровольцев, взрослых пациентов с нарушением функции печени и почек, а также взрослых пациентов с солидными опухолями.

Абсорбция

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приёма: максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается примерно через 1–4 часа после приёма. Приём пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приёме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение C_max препарата в плазме крови замедлялось на 2 часа. Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85 %. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приёме у собак (70,4 %) и обезьян (78,4 %).

Распределение

В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировалась от 98 до 99 %. Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировалось от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата).

Ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Медиана кажущегося объёма распределения (V_d/F) первой дозы у пациентов варьировала от 505 л до 92 л и в целом была пропорциональна дозе, в группах от 3,2 мг до 32 мг. Аналогично, медиана кажущегося объёма распределения в стационарном состоянии (V_d/F_ss), в целом, была пропорциональна дозе и находилась в пределах от 43,2 л до 121 л.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80 %) изоформой цитохрома P450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo показано, что вклад путей метаболизма, отличных от P450-опосредованного, является значимым. Соответственно, in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. раздел «Взаимодействие»).

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (M2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты M2' и M3' (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из M2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 часов после приёма ленватиниба, неизменённый ленватиниб генерировал 97 % радиоактивности, тогда как метаболит M2 — лишь 2,5 %. Анализ AUC_(0–inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 % и 64 % от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации O-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.

Исследование белков-переносчиков in vitro

Для следующих транспортных белков, клинически значимое ингибирование было исключено на основе окончания сбора данных при концентрации полумаксимального ингибирования IC₅₀ >50×C_{max несвязанных}.

Ленватиниб показал минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность по отношению к P-гликопротеин-опосредованному и BCRP-опосредованному переносу. Аналогично, индукции экспрессии P-гликопротеина и мРНК не наблюдалось.

Ленватиниб показал минимальный либо отсутствующий ингибирующий эффект на OATP1B3. Ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы в цитозолях печени человека.

Выведение

После достижения C_max концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. Период полувыведения (T_½) ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 часов.

После введения 6 пациентам с солидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно ⅔ от введённой дозы выводилось через кишечник и ¼ — через почки.

Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит M3 (около 17 % дозы), за которым следовали метаболиты M2’ (около 11 % дозы) и M2 (около 4.4 % дозы).

Линейность/Нелинейность

Пропорциональность показателей системной экспозиции дозе препарата и накопление препарата в организме: у пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз/сут, показатели системной экспозиции препарата (C_max и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3,2 до 32 мг 1 раз/сут.

В равновесном состоянии ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме. На фоне введения препарата в указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (R_ac) варьировала от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с печёночной недостаточностью

Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с лёгкой и средней степени тяжести печёночной недостаточностью (класс A и B по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг. Медиана T_½ препарата имела сопоставимые значения у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности, варьируясь от 26 до 31 часа, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16 %).

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался при использовании скорректированных по дозе показателей AUC_0–t и AUC_0–inf у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности составлял приблизительно 65 %, 122 % и 273 % (соответственно) от уровня системной экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени.

При использовании аналогичных величин AUC_0–t и AUC_0–inf было показано, что у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности уровень системной экспозиции ленватиниба составлял приблизительно 119 %, 107 % и 180 % (соответственно) от уровня системной экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени. Неизвестно, существует ли изменение в связывании с белками плазмы у пациентов с печёночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились.

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался по показателю AUC_0–inf, у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности составлял 101 %, 90 % и 122 % (соответственно) от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Неизвестно, существует ли изменение в связывании с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью.

Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности

Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг 1 раз/сут, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказывают влияния на клиренс.

Дети

Исследования ленватиниба у детей не проводились.

• Прогрессирующая местно-распространённая или метастатическая дифференцированная (папиллярная, фолликулярная, с клетками Гюртле) карцинома щитовидной железы, рефрактерная к радиоактивному йоду.
• В комбинации с эверолимусом для терапии распространённой почечно-клеточной карциномы после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

• Повышенная чувствительность к ленватинибу;
• хронические заболевания почек в терминальной стадии;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

• Артериальная гипертензия;
• печёночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• перенесённые хирургические операции или лучевая терапия;
• пациенты старше 75 лет;
• врождённый синдром удлинённого интервала QT;
• застойная сердечная недостаточность или брадиаритмия;
• одновременный приём препаратов, удлиняющих интервал QT (необходим мониторинг ЭКГ-показателей).

Применение при беременности

Монотерапия

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения ленватиниба при беременности не проведено.

При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект.

Применение противопоказано.

Сочетание с эверолимусом

При применении в комбинации с эверолимусом, необходимо прочитать также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, 1 месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации ленватиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком у женщин. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.

Внутрь 1 раз в сутки. Разовая доза — 18–24 мг, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба.

Терапия продолжается до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, либо до проявления неприемлемой токсичности.

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1 000 <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекция мочевыводящих путей: нечасто — перинеальный абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто — лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови); нечасто — инфаркт селезёнки.

Со стороны эндокринной системы

Очень часто — гипотиреоз; повышение уровня ТТГ в крови.

Со стороны обмена веществ

Гипокальциемия, гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови), гипокалиемия, снижение аппетита, снижение массы тела; часто — обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, головная боль, бессонница; часто — острое нарушение мозгового кровообращения; нечасто — синдром обратимой задней энцефалопатии, монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохарканье, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость дёсен, петехии, лёгочное кровотечение, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное кровотечение, конъюнктивальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение во внутричерепной опухоли, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтёков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпура, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное кровотечение, гастродуоденальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное кровотечение, постменопаузное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезёнки, кровоизлияния у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли), артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления), артериальная гипотензия; часто — инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда), сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, снижение фракции выброса левого желудочка, тромбоэмболия лёгочной артерии.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто — дисфония.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, воспаление полости рта (включая афтозную язву, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия; часто — фистула прямой кишки, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), гипоальбуминемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), нарушение функции печени, повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто — повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, ладонная эритема, сыпь, алопеция; часто — гиперкератоз.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто — боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы

Очень часто — протеинурия; часто — эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев), нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие реакции

Очень часто — утомляемость, астения, периферические отёки; часто — чувство дискомфорта.

Максимальные дозы ленватиниба, изученные клинически, составили 32 мг и 40 мг в сутки. Также в ходе клинических исследований наблюдались случаи ошибочного приёма в разовых дозах от 40 до 48 мг. Эти случаи сопровождались возникновением таких нежелательных реакций, как артериальная гипертензия, тошнота, диарея, усталость, стоматит, протеинурия, головная боль и обострение синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. Также сообщалось о случаях передозировки ленватинибом, включая его однократное применение в дозах от 6 до 10 раз превышающих рекомендованные суточные дозы. Эти случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба (например, возникновение почечной или сердечной недостаточности), либо протекали при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях.

Лечение

Специфический антидот при передозировке ленватинибом отсутствует. В случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить приём препарата и, при необходимости, начать соответствующую поддерживающую терапию.

Информация, приведённая ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, необходимо прочесть также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса.

Влияние других лекарственных средств на ленватиниб

Другие химиотерапевтические препараты

Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трёх препаратов.

Влияние ленватиниба на другие лекарственные препараты

Нет данных, позволяющих исключить риск индукции ленвитинибом изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина в желудочно-кишечном тракте. Это потенциально может приводить к снижению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина при пероральном приёме, что необходимо учитывать при совместном применении данных препаратов, чья поддерживающая эффективность очень важна. Субстраты изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим индексом (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин)) должны применяться с осторожностью у пациентов, принимающих ленватиниб.

Пероральная контрацепция

На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому женщинам, принимающим пероральную гормональную контрацепцию, рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. Достаточный контроль показателей артериального давления должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение, чтобы свести к минимуму необходимость временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 неделю после начала приёма ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения — каждые 2 недели, затем — ежемесячно. При необходимости для лечения артериальной гипертензии могут быть использованы рекомендации, приведённые ниже.

При уровне сАД от 140 до 160 мм рт.ст. или дАД от 90 до 100 мм рт.ст. рекомендуется продолжать приём ленватиниба и назначить антигипертензивную терапию, если пациент её не получает, или продолжать приём ленватиниба и повысить дозу применяемого антигипертензивного средства, либо назначить дополнительное лечение для нормализации артериального давления.

При уровне сАД более 160 мм рт.ст. или дАД более 100 мм рт.ст., несмотря на проведение оптимально выбранной антигипертензивной терапии, рекомендуется:

• приостановить приём ленватиниба;
• при снижении сАД до 150 мм рт.ст. и дАД до 95 мм рт.ст. и получении стабильной дозы антигипертензивного препарата в течение не менее 48 часов может быть возобновлён приём ленватиниба в уменьшенной дозе.

При угрожающих жизни осложнениях (злокачественная гипертензия, неврологические расстройства или гипертонический криз) пациент нуждается в неотложной медицинской помощи, применение левантиниба следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Протеинурия

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (>2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена применения ленватиниба.

Нарушение функции почек или почечная недостаточность

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в том числе случаи почечной недостаточности (см. «Побочные действия»). Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт. Токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность (с частотой <1 %), а также снижение фракции выброса левого желудочка (см. «Побочные действия»). Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы или полной отмены ленватиниба.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (с частотой <1 %). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Возможна артериальная гипертензия от умеренной до тяжёлой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение МРТ. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей артериального давления.

У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Гепатотоксическое действие

Наиболее частые нежелательные реакции, связанные с гепатотоксическим действием препарата, включали повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в крови. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали печёночную недостаточность и острый гепатит (с частотой <1 %). В большинстве случаев печёночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала приёма ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения — каждые 2 недели, затем — ежемесячно на протяжении всего периода лечения. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Кровотечение

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи кровотечений. У некоторых пациентов с наличием метастазов в головном мозге регистрировались летальные внутричерепные кровоизлияния. В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Тромбоэмболии артерий

У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали заболевания из группы тромбоэмболий артерий (ТЭА), в том числе цереброваскулярные расстройства, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда. Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесёнными на протяжении предшествующих 6 месяцев.

Гастроинтестинальная перфорация и образование фистул

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул. В большинстве случаев они наблюдались у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесённые хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Удлинение интервала QТ

Влияние ленватиниба, применяемого в дозе 32 мг, на продолжительность интервала QT/QTc изучалось в рамках углублённого исследования данного эффекта у здоровых добровольцев. В ходе данного исследования ленватиниб не увеличивал продолжительность интервала QT. Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Мониторинг ЭКГ-показателей должен проводиться у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих препараты с известной способностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов Ia и III). У всех пациентов следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов.

Исследования влияния ленватиниба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Ленватиниб может вызывать такие нежелательные явления, как повышенная утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых наблюдаются такие симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

• АТХ

  L01XE29, L01EX08

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C73 Злокачественное новообразование щитовидной железы

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)