Лерканидипин + Эналаприл

Препарат представляет собой комбинацию ингибитора АПФ и блокатора медленных кальциевых каналов.

Лерканидипин

Лерканидипин — производное дигидропиридинового ряда, ингибирует трансмембранный поток кальция в сердечные клетки и клетки гладкой мускулатуры. Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, в результате чего снижается общее периферическое сосудистое сопротивление. Обладает пролонгированным антигипертензивным действием. Благодаря высокой селективности к гладкомышечным клеткам сосудов отрицательное инотропное действие отсутствует.

Эналаприл

Эналаприл — ингибитор АПФ, подавляет образование ангиотензина II и устраняет его сосудосуживающее действие. Снижает артериальное давление, не вызывая увеличения частоты сердечных сокращений и минутного объёма. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку и преднагрузку на сердце. Снижает давление в правом предсердии и малом круге кровообращения.

Не влияет на метаболизм глюкозы, липопротеинов, а также на функции половой системы.

Лерканидипин

Абсорбция

Лерканидипин полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приёма внутрь. При «первом прохождении» через печень, вследствие высокого метаболизма, абсолютная биодоступность при приёме внутрь после еды составляет приблизительно 10 %, при приёме натощак биодоступность уменьшается на ⅓. Биодоступность после применения лерканидипина увеличивается в 4 раза, если препарат принимается не позднее 2 часа после приёма жирной пищи. Поэтому препарат следует принимать не менее чем за 15 минут до еды. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1,5–3 часа. Не кумулирует при повторном применении.

Длительность терапевтического действия лерканидипина составляет 24 часа. Концентрация лерканидипина в плазме крови при приёме внутрь находится в нелинейной зависимости от дозы. При приёме 10 мг, 20 мг или 40 мг C_max лерканидипина в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8, соответственно, и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») — в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующую сатурацию при «первом прохождении» через печень. Соответственно, биодоступность увеличивается с увеличением дозы.

Распределение

Распределение лерканидипина из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и интенсивно. Связывание лерканидипина с белками плазмы крови превышает 98 %.

Биотрансформация

Лерканидипин метаболизируется с помощью изофермента печени CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов.

Элиминация

Препарат в неизменном виде практически не обнаруживается в моче и каловых массах. Около 50 % принятой дозы лерканидипина выводится почками, среднее значение периода полувыведения (T_½) лерканидипина составляет 8–10 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста и пациентов с лёгкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью или, с лёгкой или умеренно выраженной печёночной недостаточностью фармакокинетические параметры лерканидипина такие же, как у общей группы пациентов.

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, лерканидипин выводится почками в более высоком количестве (около 70 %).

У пациентов с печёночной недостаточностью (от умеренной до выраженной) системная биодоступность лерканидипина увеличена, так как препарат метаболизируется преимущественно в печени.

У пациентов с почечной и печёночной недостаточностью содержание белков плазмы уменьшено, поэтому свободная фракция лерканидипина может быть увеличена.

Эналаприл

Абсорбция

Процент всасывания эналаприла после приёма внутрь около 60 %. C_max эналаприла в плазме крови наблюдается через 1 час. Приём пищи не влияет на всасывание эналаприла.

Распределение

При приёме внутрь быстро гидролизуется до эналаприлата, который оказывает ингибирующее действие на АПФ. C_max эналаприлата в сыворотке крови наблюдается через 3–4 часа после приёма препарата. Связывание эналаприла с белками плазмы крови не превышает 60 %.

Биотрансформация

При приёме внутрь гидролизуется до основного метаболита — эналаприлата.

Элиминация

Около 40 % эналаприла в виде эналаприлата и около 20 % неизменённого эналаприла выводится почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью длительность воздействия эналаприла и эналаприлата увеличена.

У пациентов с мягкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) при приёме 5 мг эналаприла 1 раз/сут, стадия плато AUC эналаприлата удвоена по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) AUC увеличивается примерно в 8 раз. В такой стадии почечной недостаточности T_½ эналаприлата увеличивается при многократном приёме эналаприла малеата и время достижения стадии плато AUC замедляется. Эналаприлат может быть удалён из общего кровотока посредством гемодиализа. Диализный клиренс составляет 62 мл/мин.

• Эссенциальная гипертензия (при неэффективности монотерапии лерканидипином);
• эссенциальная гипертензия (при неэффективности монотерапии эналаприлом).

• Повышенная чувствительность к лерканидипину, эналаприлу или к любому другому ингибитору АПФ и другим блокаторам кальциевых каналов, производным дигидропиридина;
• нарушения оттока из левого желудочка, включая стеноз аортального клапана;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• наследственный и/или идиопатический ангионевротический отёк;
• нестабильная стенокардия;
• первый месяц после перенесённого инфаркта миокарда (в течение 28 дней);
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин), циклоспорином, грейпфрутовым соком;
• ангионевротический отёк от применения ингибиторов АПФ в анамнезе;
• наличие в анамнезе наследственного или идиопатического отёка;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• детский возраст (до 18 лет).

• Синдром слабости синусного узла (без одновременного применения искусственного водителя ритма сердца);
• нарушение функции левого желудочка и ишемическая болезнь сердца;
• почечная недостаточность (клиренс креатинина более 30 мл/мин);
• реноваскулярная гипертензия;
• состояние после трансплантации почки (опыт применения ограничен);
• печёночная недостаточность;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• тяжёлые аутоиммунные заболевания соединительной ткани (в том числе склеродермия, системная красная волчанка);
• одновременное применение с иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом;
• сахарный диабет;
• хирургические вмешательства и общая анестезия;
• пациенты, соблюдающие диету с ограничением потребления поваренной соли;
• гиперкалиемия;
• состояния, сопровождающиеся снижением объёма циркулирующей крови, в том числе диарея, рвота, первичный гиперальдостеронизм.

Применение при беременности

Применение комбинации Лерканидипин + Эналаприл не рекомендуется во время беременности, а не только во II и III триместрах.

Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорождённого при назначении во II и III триместрах беременности. Применение ингибиторов АПФ во время этого периода сопровождалось отрицательным воздействием на плод и новорождённого, включая развитие артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии и/или гипоплазии костей черепа у новорождённого. Возможно развитие олигогидрамниона, по-видимому, вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации костей черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии лёгких. Тератогенный эффект при применении ингибиторов АПФ (эналаприл) в I триместре не доказан, однако не стоит исключать эту возможность. Пациентки, находящиеся на терапии ингибиторами АПФ при планировании беременности должны перейти на альтернативные схемы гипотензивного лечения.

Не рекомендуется применение препарата у женщин детородного возраста, не применяющих надёжные средства контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется, так как эналаприл и его основной метаболит (эналаприлат) проникают в грудное молоко.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100), нечасто (1/1 000), редко (1/10 000), очень редко (<1/10 000).

Лерканидипин + Эналаприл

Со стороны центральной нервной системы

Часто — головокружение; нечасто — головная боль.

Со стороны психики

Нечасто — тревожность.

Со стороны кожных покровов

Нечасто — дерматит, отёк губ, эритема, крапивница, сыпь.

Со стороны мочеполовой системы

Нечасто — эректильная дисфункция, поллакурия, полиурия, никтурия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата, отёк Квинке.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто — артралгия.

Со стороны пищеварительной системы

Нечасто — абдоминальные боли, тошнота, запор, диспепсия, глоссит.

Со стороны системы кроветворения

Нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы

Часто — кашель; нечасто — сухость в горле, глоточно-гортанные боли.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — «приливы» крови к коже лица; нечасто — ощущение сердцебиения и тахикардия, выраженное снижение артериального давления, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность.

Со стороны органа слуха

Часто — вертиго, в том числе позиционное головокружение.

Лабораторные показатели

Нечасто — снижение уровня гемоглобина, увеличение активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT).

Прочие

Часто — периферические отёки, нечасто — астения, повышенная утомляемость, чувство жара.

Эналаприл

Со стороны центральной нервной системы

Очень часто — головокружение; часто — головная боль; нечасто — парестезия.

Со стороны психики

Часто — депрессия; нечасто — спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность; редко — патологические сновидения, нарушение сна.

Со стороны кожных покровов

Часто — сыпь; нечасто — повышенное потоотделение, зуд, крапивница, алопеция; редко — многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонса, синдром Лайелла, пузырчатка.

Со стороны мочеполовой системы

Нечасто — почечная недостаточность, протеинурия, эректильная дисфункция; редко — гинекомастия, олигурия.

Со стороны иммунной системы

Часто — повышенная чувствительность, ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани; редко — аутоиммунные нарушения.

Со стороны обмена веществ

Нечасто — гипогликемия, анорексия.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто — мышечный спазм.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота; часто — диарея, абдоминальные боли, нарушение вкуса; нечасто — кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в желудке, язва желудка или двенадцатиперстной кишки; редко — стоматит, афтозный стоматит, глоссит; очень редко — кишечный ангионевротический отёк.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — печёночная недостаточность, гепатиты (холестатический или некротический), холестаз.

Со стороны системы кроветворения

Нечасто — анемия, в том числе апластическая и гемолитическая; редко — тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, лимфаденопатия, недостаточность костномозгового кроветворения.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто — кашель; часто — одышка; нечасто — ринорея, глоточно-гортанные боли, дисфония, бронхоспазм, астма; редко — инфильтрация лёгких, ринит, альвеолярная аллергическая/эозинофильная пневмония.

Со стороны органа зрения

Очень часто — снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха

Нечасто — звон в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — аритмия, стенокардия, тахикардия, инфаркт миокарда, выраженное снижение артериального давления, обморок, инсульт, вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов с повышенным риском; нечасто — ощущение сердцебиения, «приливы» крови к коже лица, ортостатическая гипотензия; редко — синдром Рейно.

Лабораторные показатели

Часто — гиперкалиемия, увеличение креатинина в крови; нечасто — увеличение содержания мочевины в крови, уменьшение содержания натрия в крови; редко — увеличение уровня гемоглобина и гематокрита, увеличение количества печёночных ферментов и снижение концентрации билирубина в крови.

Прочие

Очень часто — астения; часто — повышенная утомляемость, боль в груди; нечасто — недомогание.

Также описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и выраженное снижение артериального давления и может развиваться при одновременном применении ингибиторов АПФ и препарата золота (натрия ауротиомалат) внутривенно.

Лерканидипин

Со стороны центральной нервной системы

Нечасто — головокружение, головная боль.

Со стороны психики

Редко — сонливость.

Со стороны кожных покровов

Редко — сыпь.

Со стороны иммунной системы

Очень редко — повышенная чувствительность.

Со стороны мочеполовой системы

Редко — полиурия.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко — миалгия.

Со стороны пищеварительной системы

Редко — тошнота, диспепсия, диарея, абдоминальные боли, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — тахикардия, ощущение сердцебиения, «приливы» крови к коже лица; редко — стенокардия; очень редко — обморок.

Прочие

Нечасто — периферические отёки; редко — астения, повышенная утомляемость.

Лерканидипин

Симптомы

Периферическая вазодилатация с выраженным снижением артериального давления и рефлекторной тахикардией, рвота.

Лечение

Лечение симптоматическое, выбор метода лечения зависит от степени передозировки и от наблюдаемых симптомов. Применяют следующие методы оказания медицинской помощи: промывание желудка, приём высоких доз катехоламинов, фуросемида, сердечных гликозидов и плазмозаменителей, активированного угля, слабительных средств и внутривенное введение допамина. Также для предотвращения развития брадикардии возможно внутривенное введение атропина.

Эналаприл

Симптомы

Основной признак передозировки — выраженное снижение артериального давления, которая сопровождается блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Также может развиться коллапс, электролитный дисбаланс, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащённое сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревога и кашель.

Лечение

Симптоматическая терапия. В тяжёлых случаях рекомендуется внутривенное введение 0,9 % раствор натрия хлорида и, если это возможно, инфузионное введение ангиотензина II и/или катехоламинов. Если симптомы передозировки развились сразу после приёма препарата, то необходимо вызвать рвоту, провести промывание желудка и принять препараты из группы адсорбирующих средств или натрия сульфат.

Антигипертензивный эффект комбинации Лерканидипин + Эналаприл может потенцироваться другими препаратами, снижающими артериальное давление, такими как диуретики, β-адреноблокаторы, α-адреноблокаторы и другие.

Кроме того, при одновременном применении с другими препаратам могут наблюдаться следующие эффекты взаимодействия.

Лерканидипин

Препарат нельзя принимать в сочетании с ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, эритромицин и другие, с циклоспорином и грейпфрутовым соком (увеличивают концентрацию в крови и приводят к потенцированию антигипертензивного эффекта).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приёме с такими препаратами как терфенадин, астемизол, антиаритмическими препаратами класса III (например, амиодарон) и хинидином.

Одновременный приём с противосудорожными препаратами (например, фенитоин, карбамазепин) и рифамицином может привести к снижению антигипертензивного эффекта лерканидипина.

Приём дигоксина должен быть под тщательным контролем с целью выявления клинических симптомов токсичности дигоксина.

Приём препарата с мидазоламом приводит к увеличению абсорбции лерканидипина в желудочно-кишечном тракте и снижению скорости абсорбции.

Метапролол уменьшает биодоступность лерканидипина на 50 %.

Циметидин в дозе 800 мг/сут не приводит к значительным изменениям содержания и концентрации лерканидипина в сыворотке крови, однако, при подобном сочетании требуется особая осторожность, так как при более высоких дозах циметидина биодоступность лерканидипина, а, следовательно, и его антигипертензивный эффект, может возрастать.

Флуоксетин не оказывает никакого влияния на фармакокинетику лерканидипина.

В случае приёма препарата с симвастатином, препарат следует принимать с утра, а симвастатин — вечером.

Приём лерканидипина одновременно с варфарином не оказывает влияния на фармакокинетику последнего.

Эналаприл

Одновременный приём препарата с солями калия, с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, эплеренон, амилорид), ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, нестероидными противовоспалительными препаратами, гепаринами (низкомолекулярные или нефрационированные), циклоспорином, такролимусом и триметопримом увеличивает риск развития гиперкалиемии.

Не рекомендуется применять также вместе с солями лития (если приём такой комбинации необходим, то проводят тщательный контроль, над концентрацией лития в плазме крови).

Одновременный приём с противодиабетическими препаратами (как пероральные, так и инсулины) может вызвать развитие гипогликемии на первой неделе лечения.

Диуретики («петлевые» и тиазидные) могут вызвать уменьшение объёма циркулирующей крови и таким образом повысить риск выраженного снижения артериального давления при лечении препаратом.

Длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Как нестероидные противовоспалительные препараты, так и ингибиторы АПФ (эналаприл) способствуют повышению содержания калия в крови, что может привести к нарушению функции почек.

Баклофен усиливает антигипертензивный эффект.

Циклоспорин увеличивает риск гиперкалиемии.

Этанол усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, препараты для общей анестезии, опиоидные анальгетики могут привести к дальнейшему снижению артериального давления.

Кортикостероиды (кроме гидрокортизона в качестве заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают антигипертензивный эффект (задержка жидкости с последующим увеличением объёма циркулирующей крови).

Совместное применение с другими гипотензивными средствами может усилить антигипертензивный эффект эналаприла.

Совместное применение с нитроглицерином и другими нитратами и вазодилататорами приводит к ещё более выраженному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессоры, системные кортикостероиды и прокаинамид могут привести к повышенному риску возникновения лейкопении.

Антациды способствуют снижению биодоступности ингибиторов АПФ.

Симпатомиметики могут снизить антигипертензивный эффект.

Эналаприл может применяться одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в качестве антиагрегантного средства).

При одновременном применении с препаратом золота (натрия ауротиомалат) внутривенно возможно развитие побочного действия.

Особого внимания при лечении артериальной гипертензии требуют пациенты с тяжёлой артериальной гипотензией с систолическим АД менее 90 мм рт.ст., а также пациенты с декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к продолжению лечения, так как после восполнения объёма циркулирующей крови можно ожидать адекватный ответ на приём препарата.

Особую осторожность необходимо соблюдать на начальных стадиях лечения пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности.

Пациенты с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки особенно подвержены риску развития гипотензии или почечной недостаточности вследствие приёма ингибиторов АПФ. Для данной группы пациентов лечение должно проходить под строгим контролем врача, с тщательным подбором дозы и назначением низких доз препарата. Перед началом и в процессе лечения необходимо проводить контроль функции почек.

Особую осторожность следует соблюдать на начальных стадиях лечения пациентов с лёгкой и средней степенью выраженности недостаточности функции печени. При возникновении желтухи и значительном повышении активности печёночных ферментов необходимо срочно прекратить приём ингибиторов АПФ и обратиться к врачу.

Вследствие повышенного риска анафилактических реакций не следует назначать препарат пациентам, находящимся на гемодиализе с использованием высокопрочных полиакрилонитриловых мембран (AN69), подвергающихся аферезу липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом и непосредственно перед проведением процедуры десенсибилизации к осиному или пчелиному яду.

Как и другие ингибиторы АПФ, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас.

Вследствие применения эналаприла может развиться ангионевротический отёк лица, конечностей, языка, глотки или гортани. В таком случае следует немедленно прекратить приём препарата. Ангионевротический отёк гортани может оказаться летальным. Ангионевротический отёк языка, глотки или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно ввести 0,3–0,5 мл раствора эпинефрина (адреналина) подкожно в соотношении 1:1 000 и поддерживать проходимость дыхательных путей (интубация или трахеостомия).

Среди пациентов негроидной расы, получающих терапию ингибитором АПФ, частота возникновения ангионевротического отёка выше, чем среди пациентов другой расой принадлежности.

Пациенты с ангионевротическим отёком в анамнезе, не связанным с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отёка при применении любого ингибитора АПФ.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ. Во время хирургических вмешательств и/или при проведении общей анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, ингибиторы АПФ могут блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина. Если при этом развивается выраженное снижение артериального давления, объясняемое подобным механизмом, его можно корректировать увеличением объёма циркулирующей крови.

Гиперкалиемия может развиваться на фоне терапии ингибиторами АПФ, в том числе и эналаприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (снижение объёма циркулирующей крови, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременный приём калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли и применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин). Гиперкалиемия может привести к серьёзным нарушениям ритма сердца, иногда с летальным исходом. Комбинированное применение перечисленных выше препаратов необходимо проводить с осторожностью.

Не рекомендуется в период терапии препаратом употреблять алкоголь.

Имеются сведения об обратимых биохимических изменениях в головках сперматозоидов при применении блокаторов кальциевых каналов, которые могут нарушать их способность к оплодотворению.

Следует иметь в виду возможность появления слабости и сонливости, поэтому необходимо соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания, особенно в начале лечения, при повышении дозы препарата и при управлении транспортными средствами.

• АТХ

  C09BB02

• Фармакологические группы

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)