Леветирацетам

Леветирацетам обладает противоэпилептическим и противосудорожным действием.

Является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид), по химической структуре отличающийся от других противосудорожных средств.

Механизм действия леветирацетама до конца не выяснен, но очевидно, что он отличается от механизма действия других противосудорожных средств. В экспериментах in vitro и in vivo показано, что леветирацетам не влияет на основные свойства клетки и нормальную нервную передачу.

В исследованиях in vitro показано, что частично снижая кальциевые токи N-типа и уменьшая высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо нейронов, леветирацетам изменяет концентрацию ионов кальция внутри нейронов. В дополнение к этому он частично устраняет уменьшение токов GABA- и глициновых каналов, вызванных цинком и бета-карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные GABA-агонистом бикукулином, и возбуждение глютаматных рецепторов. Активность леветирацитама подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция.

Всасывание

После приёма внутрь леветирацетам хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсорбция полная и носит линейный характер, поэтому концентрация в плазме крови может быть предсказана исходя из применяемой дозы препарата в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приёма пищи. Биодоступность составляет примерно 100 %.

После приёма в дозе 1 г максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1,3 часа и составляет 31 мкг/мл, после повторного приёма (2 раза/сут) — 43 мкг/мл.

C_max после однократного внутривенного введения 1 500 мг достигается через 15 минут и составляет (51 ± 19) мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы леветирацетама и его основного метаболита составляет менее 10 %. Объём распределения (V_d) леветирацетама составляет около 0,5–0,7 л/кг. Равновесное состояние достигается через 2 суток при приёме 2 раза/сут.

Метаболизм

Образование первичного фармакологически неактивного метаболита происходит без участия изоферментов цитохрома P450 в печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

Выведение

У взрослых период полувыведения (T_½) из плазмы крови составляет 7 ± 1 час и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приёма. Средняя величина клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95 % дозы выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его неактивного метаболита составляет 0,6 мл/мин/кг и 4,2 мл/мин/кг соответственно.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста T_½ увеличивается на 40 % и составляет 10–11 часов, что связано со снижением функции почек у этой категории больных.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T_½ составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51 % леветирацетама.

В процессе 4-часового диализа из организма удаляется 51 % леветирацетама.

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. При тяжёлых нарушениях функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50 %.

Дети от 4 до 12 лет

Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в диапазоне доз от 20 до 60 мг/кг/сут. C_max достигается через 0,5–1 час. T_½ у детей после однократного приёма внутрь в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5–6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40 % выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.

Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В составе дополнительной терапии:

• парциальные припадки с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 1 месяца с эпилепсией;
• миоклонические судороги у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованные судорожные тонико-клонические припадки у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

• Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона
• детский возраст до 4 лет (для инфузий), детский возраст до 6 лет (для приёма внутрь);
• лактация.

• Пожилой возраст (старше 65 лет);
• заболевания печени в стадии декомпенсации;
• почечная недостаточность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения леветирацетама при беременности не проведено.

Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, также, как и других противоэпилептических препаратов. При беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в I триместре (до 60 % от базовой концентрации в период, предшествующий беременности).

Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что вредно для как для матери, так и для плода.

Леветирацетам в период беременности применяется в случаях необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения леветирацетама в период грудного вскармливания не проведено.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком. Последствия у грудного ребёнка неизвестны.

При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Для приёма внутрь или внутривенного введения в виде инфузий.

В зависимости от показаний и возраста пациента разовая доза — 250—750 мг. Кратность применения — 2 раза в сутки.

Переход от перорального к внутривенного применению и обратно может быть осуществлён с сохранением дозы и кратности введения.

При почечной недостаточности требуется коррекция дозы. Пациентам с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести коррекция режима дозирования не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени значение клиренса креатинина может не отражать истинной степени нарушения функции почек, поэтому при клиренсе креатинина <50 мл/мин рекомендуется уменьшение суточной дозы на 50 %.

У детей леветирацетам следует применять в соответствующей лекарственной форме.

Определение частоты побочных эффектов — очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1 /10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — агранулоцитоз, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением функции костного мозга), нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Редко — лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром).

Со стороны обмена веществ

Часто — анорексия; нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела; редко — гипонатриемия.

Со стороны психики

Часто — депрессия, изменения настроения, враждебность, агрессивность, бессонница, нервозность, раздражительность, тревога; нечасто — спутанность сознания, ажитация, галлюцинации, эмоциональная нестабильность, психотические нарушения, попытки самоубийства и суицидальные мысли, поведенческие расстройства, гневливость, панические атаки, переменчивость настроения; редко — завершённое самоубийство, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы

Очень часто — сонливость, головная боль; часто — судороги, головокружение, тремор, нарушение равновесия, летаргия; нечасто — парестезии, амнезия, нарушение координации/атаксия, ухудшение памяти, снижение концентрации внимания; редко — гиперкинезия, хореоатетоз, дискинезия.

Со стороны органа зрения

Нечасто — диплопия, нарушение аккомодации.

Со стороны органа слуха

Часто — вертиго.

Со стороны дыхательной системы

Часто — кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто — панкреатит, изменения функциональных печёночных проб; редко — печёночная недостаточность, гепатит, снижение массы тела.

Со стороны кожных покровов

Часто — кожная сыпь; нечасто — экзема, зуд, алопеция (в ряде случаев восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто — мышечная слабость, миалгия.

Инфекции и инвазии

Очень часто — назофарингит; редко — инфекции.

Общие расстройства

Нечасто — астения, усталость, случайные травмы.

Риск анорексии выше при совестном применении леветирацетама с топираматом.

В плацебо-контролируемых исследованиях профиль безопасности леветирацетама у детей (пациенты в возрасте 4–16 лет) был сопоставим с таковым у взрослых, за исключением поведенческих и психиатрических нежелательных реакций, которые у детей возникали чаще, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте 4–16 лет такие нежелательные реакции как рвота (очень часто — 11,2 %), ажитация (часто — 3,4 %), изменения настроения (часто — 2,1 %), эмоциональная лабильность (часто — 1,7 %), агрессия (часто — 8,2 %), нарушение поведения (часто — 5,6 %) и летаргия (часто — 3,9 %) отмечались чаще, чем в других возрастных диапазонах.

Симптомы

Сонливость, ажитация, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение

В остром периоде — искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа.

Противоэпилептические препараты

Результаты дорегистрационных клинических исследований, проведённых у взрослых, показали, что леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме известных противоэпилептических средств (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин, топирамат и примидон) и эти противоэпилептические препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, данные в пользу клинически значимых лекарственных взаимодействий у детей, получающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут, отсутствуют.

Ретроспективный анализ фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердил, что применение леветирацетама перорально в режиме дополнительной терапии не влияло на C_ss в сыворотке карбамазепина и вальпроата, принимаемых одновременно. Тем не менее согласно имеющимся данным, клиренс леветирацетама у детей, получающих лечение противоэпилептическими лекарственными средствами, индукторами микросомальных ферментов печени, на 20 % выше. Корректировка дозы не требуется.

Пробенецид

Показано, что пробенецид, блокатор канальцевой секреции, в дозе 500 мг 4 раза в сутки ингибирует почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Тем не менее концентрация данного метаболита остаётся низкой.

Метотрексат

При одновременном применении леветирацетама и метотрексата было отмечено снижение клиренса метотрексата, приводящее к повышению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней или продлению периода поддержания такой концентрации. У пациентов, получающих оба лекарственных средства, следует контролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови.

Пероральные контрацептивы, другие лекарственные взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1 000 мг не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), а также не изменяет показатели эндокринной функции (ЛГ и прогестерон).

Леветирацетам в суточной дозе 2 000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина, и не меняет протромбиновое время.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Эффект леветирацетама при одновременном приёме с нестероидными противовоспалительными препаратами и сульфаниламидами неизвестен.

Антациды

Данные о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама отсутствуют.

Пища и алкоголь

Пища не влияет на степень абсорбции леветирацетама, но несколько снижает её скорость. Данные о взаимодействии леветирацетама с этанолом отсутствуют.

Имеются единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при местном применении с осмотическими слабительными, в связи с чем не рекомендуется одновременный приём осмотических слабительных в течение одного часа до и в течение одного часа после приёма леветирацетама.

Отмена терапии

Отмену леветирацетама рекомендуется проводить постепенно. Например, у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг снижение дозы должно осуществляться с шагом мг 2 раза в сутки не чаще чем каждые 2–4 недели; у детей с 6 лет с массой тела менее 50 кг снижение дозы должно осуществляться с шагом не более 10 мг/кг 2 раза в сутки не чаще чем каждые 2 недели.

Почечная недостаточность

Применение леветирацетама у пациентов с почечной недостаточностью может потребовать коррекции дозы. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью рекомендуется оценивать функцию почек до начала подбора дозы.

Суицид

У пациентов, принимавших противосудорожные средства (включая леветирацетам), отмечались суицид, попытки суицида, суицидальные мысли и поведение.

Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм его реализации неизвестен.

В связи с вышеизложенным, необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с симптомами депрессии или суицидальными мыслями и/или поведением и назначать им соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, ухаживающих за ними) следует информировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении у них симптомов депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения.

Дети

Лекарственная форма таблетки имеет возрастные ограничения по применению в детском возрасте. По имеющимся данным леветирацетам не влияет на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучение, интеллект, рост, эндокринную функцию, половое созревание и фертильность детей неизвестно.

Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на приём леветирацетама) желательно отменять постепенно.

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Вследствие индивидуальных различий восприимчивости у некоторых пациентов могут возникать сонливость и другие нарушения со стороны центральной нервной системы, особенно в начале терапии и после повышения дозы, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении указанных симптомов пациентам следует отказаться от таких видов деятельности, пока они не убедятся, что указанные симптомы не оказывают на них значимого влияния.

• АТХ

  N03AX14

• Фармакологическая группа

  Противоэпилептические препараты

• Коды МКБ 10

  G25.3 Миоклонус

  G40 Эпилепсия

  G40.0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом

  G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками

  G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками

  G40.3 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы

  G40.6 Припадки grand mal неуточнённые (с малыми припадками [petit mal] или без них)

  G40.8 Другие уточнённые формы эпилепсии

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)