Левилимаб

Левилимаб — рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в том числе препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, B- и T-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза — эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 — единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: СРБ, фибриногена, сывороточного амилоидного белка A — SAA, гипсидина, лептина.

Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллаген- индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (один раз в неделю в течение 7-ми недель) подкожное введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани). Кроме того ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов («цитокинового шторма») у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам T- и B-лимфоцитов), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжёлых инфекционных заболеваниях, в том числе у пациентов с COVID-19.

Динамика фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание ИЛ-6 и снижение концентрации СРБ) свидетельствует о высокоэффективной нейтрализации рецепторов ИЛ-6 препаратом левилимаб, что в свою очередь проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом.

Всасывание/распределение

При однократном подкожном введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом, препарат обнаруживается в сыворотке крови пациентов в течение 2–24 часов, и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 часов, с последующим снижением. Максимальная концентрация левилимаба в сыворотке крови (C_max) после первого введения при еженедельном ведении и введении 1 раз в 2 недели значимо не различалась и составляла 17543 [10975; 28323] нг/мл и 21168,5 [11248; 28338] нг/мл.

После первого введения левилимаба пациентам значения AUC_(0–168) составляли 1866231 [1297632–3719014] (нг/мл) × ч, для группы пациентов с еженедельным введением препарата и 2152996,5 [1323711–3081436] (нг/мл) × ч, для группы с введением препарата 1 раз в 2 недели. При многократном введении левилимаба значения суммарной площади под кривой концентрация — время рассчитанной в период 0–2016 ч после введения (AUC_(0–2016)) составили 189580779 [134794695; 230680771] (нг/мл) × ч при введении 1 раз в неделю и 50763951 [34465213,5; 65810194,5] (нг/мл) × ч при введении 1 раз в 2 недели.

При повторных введениях левилимаба пациентам с ревматоидным артритом, показатель максимальной концентрации (C_max–mult) нарастал и достигал значений 201024 [151563–246408] нг/мл при еженедельном введении препарата и 51570 [37201–71740] нг/мл при введении 1 раз в 2 недели. При этом время достижения максимальной концентрации (T_max) составляло 1848 [1512; 2016] часов и 1848 [1512; 1848] часов при еженедельном введении препарата и введении 1 раз в 2 недели соответственно.

Стационарный объём распределения составляя 7871,029 [4226,795; 13363,547] мл при введении препарата 1 раз в неделю и 7130,453 [5532,978; 11387,959] мл при введении 1 раз в 2 недели.

О накоплении препарата при многократном введении свидетельствовал коэффициент кумуляции (AR), который составлял 10,932 [6,446; 14,178] для еженедельного введения препарата, 2,593 [1,902; 4,164] для введения 1 раз в 2 недели.

При повторных введениях отмечается накопление препарата, с ростом максимальной концентрации в 6,5–14,2 раза при еженедельном введении и в 1,9–4,2 раза при выведении препарат 1 раз в 2 недели. Таким образом, подкожное введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию у пациентов с активным ревматоидным артритом.

Выведение

Значения показателей, характеризующих период элиминации (Kel, Cl и период полувыведения препарата), зависели от дозы левилимаба, что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией. Общий клиренс левилимаба после однократного введения в дозе 2,2 мг/кг составлял 35,288 мл/час.

Пациенты с почечной и печёночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печёночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

Угрожающий жизни острый респираторный дистресс-синдром, сопровождающийся повышенным высвобождением цитокинов.

Левилимаб внесён в список препаратов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых пациентов.*

* См. подробнее Версия 16 (18.08.2021) — Временные методические рекомендации профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) — Минздрав России.

Смотрите также код МКБ 10: U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован

• Повышенная чувствительность к левилимабу;
• клинически значимые бактериальные инфекции в острой фазе, включая туберкулёз;
• детский и подростковый возраст до 18  лет;
• беременность;
• лактация;
• печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести (класс C по классификации Чайлд-Пью;
• почечная недостаточность тяжёлой и терминальной степени тяжести (СКФ <30 мл/мин).

Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба пациентам с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с анамнестическими указаниями на них; сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; в периоде ранней реконвалесценции после тяжёлых и среднетяжёлых инфекционных заболеваний; после недавно проведённой вакцинации живыми вакцинами; при назначении пациентам с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (класс A и B по классификации Чайлд-Пью), пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и >30 мл/мин). В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность с целю раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.

В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.

Применение при беременности

Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Левилимаб противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнёры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что иммуноглобулины класса G, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком. Левилимаб противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют.

Применение препарата должно осуществляться под наблюдением врачей.

Применяется в виде подкожной инъекции (см. инструкцию соответствующей лекарственной формы).

В рамках проведённых клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом препарат показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведённых клинических исследованиях были нейтропения, повышение активности АЛТ и повышение уровня холестерина крови. Спектр зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с применением препарата, был ожидаемым для класса ингибиторов ИЛ6Р. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом, в ходе клинических исследований не было.

В данной инструкции нежелательные реакции представлены в соответствии с международным словарём нежелательных реакций MedDRA. Ниже приведён перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеющих определённую, вероятную или возможную степень связи с приёмом препарата. Частота указана с учётом следующих критериев: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<10 000).

Также в ходе клинической разработки регистрировались единичные нежелательные явления, для которых в настоящее время связь с применением левилимаба не установлена достоверно: воспаление очага кожного поражения, анемия, лимфаденит, лимфоцитоз, повышение уровня глюкозы крови, отклонение от нормы процедуры визуализации лёгких.

Клинические данные о передозировке отсутствуют. Максимальная переносимая доза для человека не установлена. В клинических исследованиях при подкожном введении левилимаба в максимальной дозе 2,9 мг/кг (около 217 мг при массе тела 75 килограммов) явлений дозолимитирующей токсичности не зарегистрировано.

Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.

Сведений о наличии неблагоприятных лекарственных взаимодействий левилимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено.

Смешивание препарата с другими лекарственными средствами строго запрещено.

Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. До начала приёма препарата ИЛСИРА^® необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением в том числе о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.

Серьёзные инфекции

Наличие таких потенциально тяжёлых инфекций как ВИЧ, активный гепатит B и(или) C, сифилис, туберкулёз, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба. Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локализованные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.

При реактивации гепатита B терапия левилимабом должна быть прекращена и назначена соответствующая противовирусная терапия.

Туберкулёз

Пациентам с активным туберкулёзом терапия левилимабом противопоказана. Перед назначением левилимаба и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулёз. Пациентам с латентным туберкулёзом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулёзной терапии перед началом терапии левилимабом.

Лабораторные показатели

Нейтропения

В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижении числа нейтрофилов. Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в том числе серьёзных. Следует соблюдать осторожность при лечении левилимабом пациентов с АЧН <2 × 10⁹/л. При снижении АЧН <0,5 × 10⁹/л терапию левилимабом следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4–8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижении числа тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии левилимабом при числе тромбоцитов ниже 100 × 10³/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50 × 10³/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4–8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Ферменты печени

В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение активности «печёночных» трансаминаз без признаков печёночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном использовании с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом). Следует соблюдать осторожность при назначении терапии левилимабом у пациентов с показателями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT), превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза. Следует оценивать показатели активности печёночных трансаминаз (АЛТ и ACT) через 4–8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена

В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение концентрации липидов (холестерин и(или) триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Реакции гиперчувствительности

При использовании левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований левилимаба анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других ингибиторов ИЛ6Р регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьёзных аллергических реакций применение левилимаба следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости

Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходим более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований левилимаба при лечении ревматоидного артрита выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов возрасте старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались.

Пациенты моложе 18 лет, дети

Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и лиц моложе 18 лет не проводилось.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения левилимабом так как клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала терапии левилимабом, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.

Отсутствуют данные о влиянии левилимаба на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и (или) механизмами. Учитывая то, что при терапии другими ингибиторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении левилимаба, рекомендуется не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

• АТХ

  L04AC25

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  J80 Синдром респираторного расстройства [дистресса] у взрослого

  U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)