Леводопа + Бенсеразид

Комбинированный противопаркинсонический препарат, содержащий предшественник дофамина и ингибитор переферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Леводопа — противопаркинсоническое средство, представляет собой непосредственный предшественник дофамина. Устраняет гипокинезию, ригидность, тремор, дисфагию, слюнотечение. Противопаркинсоническое действие Леводопы обусловлено её превращением в дофамин непосредственно в центральную нервную систему, что приводит к восполнению дефицита дофамина в центральной нервной системе. Большая часть превращается в дофамин в периферических тканях; образовавшийся здесь дофамин не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта леводопы (не проникает в центральную нервную систему) и ответствен за большинство её побочных эффектов. В связи с этим леводопу целесообразно комбинировать с ингибиторами периферической дофа-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), что позволяет существенно снизить дозу леводопы и выраженность побочных эффектов.

Бенсеразид — противопаркинсонический препарат, ингибитор периферической L-DOPA-декарбоксилазы. В сочетании с L-Диоксифенилаланином (L-DOPA — леводопа) способствует уменьшению образования дофамина в периферических тканях и повышению количества L-DOPA, поступающего в центральную нервную систему. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Оптимальное сочетание леводопы и бенсеразида составляет 4:1. Терапевтический эффект развивается через 6–8 дней, достигает максимума — через 25–30 суток.

Абсорбция

Леводопа и бенсеразид всасываются главным образом в верхних отделах тонкой кишки. Максимальная плазменная концентрация (C_max) при приёме внутрь достигается примерно через 1 час. AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max находятся в пропорциональной зависимости от принятой дозы. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от значений внутрижелудочного pH. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. При применении леводопы после обычного приёма пищи максимальная концентрация леводопы в плазме на 30 % меньше и достигается позже. Степень всасывания снижается на 15 %. В большом количестве содержится в тонкой кишке, печени и почках, только около 1–3 % проникает в головной мозг. Период полувыведения (T_½) — 3 часа.

Распределение

Леводопа проходит гематоэнцефалический барьер посредством насыщаемой транспортной системы. Не связывается с белками плазмы. Объём распределения (V_d) 57 л. AUC леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12 % от таковой в плазме.

В отличие от леводопы, бенсеразид не проникает через гематоэнцефалический барьер. Он накапливается, главным образом, в почках, лёгких, тонкой кишке и печени и проникает через плацентарный барьер.

Биотрасформация

Леводопа метаболизируется, главным образом, двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя дополнительными путями (трансаминирование и окисление), Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты. Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. T_½ этого основного метаболита 15 часов, и у пациентов, получивших терапевтические дозы препарата, происходит его накопление. Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы, если последняя применяется вместе с бенсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким концентрациям катехоламинов (дофамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты). В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Выведение

На фоне периферического ингибирования декарбоксилазы ароматических L-аминокислот T_½ леводопы 1,5 часа. Клиренс леводопы из плазмы 430 мл/мин. Бенсеразид почти полностью элиминируется путём метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом почками (64 %) и в меньшей степени кишечником (24 %).

Кумуляция

Абсолютная кумуляция леводопы в комбинации с бенсеразидом составляет в среднем 98 % (от 74 % до 112 %).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Менее 10 % неизменённой леводопы/бенсеразида выводятся почками, поэтому пациентам с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста (65–78 лет) с болезнью Паркинсона T_½ и AUC леводопы увеличиваются на 25 %, что не является клинически значимым изменением.

• Болезнь Паркинсона;
• синдром паркинсонизма (за исключением вызванного антипсихотическими препаратами);
• синдром беспокойных ног, в том числе идиопатический и у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ.

• Повышенная чувствительность к леводопе, бенсеразиду;
• тяжёлое нарушение функций органов эндокринной системы;
• глаукома;
• тяжёлое нарушение функции печени;
• тяжёлое нарушение функции почек;
• тяжёлое нарушение функции сердечно-сосудистой системы;
• эндогенные и экзогенные психозы;
• одновременный приём с неселективными ингибиторами МАО, сочетание ингибиторов МАО типа A и МАО типа B (что эквивалентно неселективному ингибированию МАО);
• женщины детородного возраста, не применяющие надёжные методы контрацепции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 25 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Леводопа + Бенсеразид при беременности не проведено.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если препарат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение комбинации Леводопа + Бенсеразид противопоказано в период беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Леводопа + Бенсеразид в период грудного вскармливания не проведено.

При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Внутрь.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от схемы терапии и лекарственной формы.

Лечение начинают с малой дозы, постепенно увеличивая дозу для каждого пациента индивидуально, до достижения терапевтического эффекта. Необходимо избегать высоких доз для одновременного приёма препарата.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована согласно следующим критериям: очень часто — не менее 10 %; часто — не менее 1 % и менее 10 %; иногда — не менее 0,1 % и менее 1 %; редко — не менее 0,01 % и менее 0,1 %; очень редко — менее 0,01 %, включая единичные сообщения.

Со стороны системы кроветворения

Очень редко — гемолитическая анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение, судороги, спонтанные двигательные расстройства (типа хореи и атетоза), эпизоды «застывания», ослабление эффекта к концу периода действия дозы, феномен «включения-выключения», усиление проявлений синдрома «беспокойных ног»; очень редко — выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости.

Нарушения психики

Редко — ажитация, тревога, подавленное настроение, бессонница, бред, агрессия, депрессия, анорексия, умеренный восторг, патологическая склонность к азартным играм, гиперсексуальность, повышенное либидо; очень редко — галлюцинации, временная дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень редко — аритмии, ортостатическая гипотензия (ослабевает после уменьшения дозы препарата), повышение артериального давления; частота неизвестна — «приливы».

Со стороны пищеварительной системы

Очень редко — тошнота, рвота, диарея, отдельные случаи потери или изменения вкусовых ощущений, сухость слизистой полости рта; частота неизвестна — желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко — зуд кожи, сыпь.

Со стороны лабораторных показателей

Нечасто — транзиторное повышение активности «печёночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина, повышение мочевины и креатинина в крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.

Прочие

Частота неизвестна — фебрильная лихорадка, повышенная потливость.

Симптомы

Усиление проявления нежелательных реакций — аритмия, спутанность сознания, бессонница, тошнота и рвота, патологические непроизвольные движения. Развитие симптомов передозировки может быть отсрочено вследствие замедленной абсорбции препарата из желудочно-кишечного тракта.

Лечение

Симптоматическая терапия — дыхательные аналептики, антиаритмические средства, нейролептики; необходимо контролировать жизненно важные функции. Кроме того, следует предотвратить дальнейшую абсорбцию препарата из желудочно-кишечного тракта, применяя соответствующую терапию.

Фармакокинетические взаимодействия

При одновременном применении тригексифенидила (м-холиноблокатор) происходит уменьшение скорости, но не степени всасывания леводопы.

Железа сульфат снижает C_max и AUC леводопы на 30–50 %; эти изменения в некоторых случаях являются клинически значимыми.

При одновременном применении с антацидами степень всасывания комбинации Леводопа + Бенсеразид снижается на 32 %.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.

Фармакодинамические взаимодействия

Нейролептики, опиоиды и гипотензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие комбинации Леводопа + Бенсеразид. В случае необходимости используют самые низкие дозы этих препаратов.

При одновременном применении пиридоксин может снижать противопаркинсоническое действие комбинации Леводопа + Бенсеразид.

Комбинацию Леводопа + Бенсеразид нельзя применять с неселективными ингибиторами МАО. При необходимости применения комбинации Леводопа + Бенсеразид пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, с момента прекращения приёма ингибитора МАО до начала приёма должно пройти не менее 2 недель. Преждевременное (в течение 2 недель после отмены) применение комбинации Леводопа + Бенсеразид за неселективным ингибитором МАО (например, транилципромин) может вызвать гипертонический криз. Селективные ингибиторы МАО типа B (в том числе селегилин, разагилин) и селективные ингибиторы МАО типа A (моклобемид) можно применять на фоне лечения леводопой/бенсеразидом. В определённых случаях селегилин может увеличить эффект комбинации Леводопа + Бенсеразид, не вызывая опасного взаимодействия. При этом рекомендуется скорректировать дозу комбинации Леводопа + Бенсеразид в зависимости от индивидуальной потребности пациента в плане терапевтической эффективности и переносимости. Сочетание селективных ингибиторов МАО типа B и селективных ингибиторов МАО типа A эквивалентно приёму неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не следует применять с комбинацией Леводопа + Бенсеразид.

При необходимости применения гипотензивных препаратов на фоне лечения комбинацией Леводопа + Бенсеразид необходимо учитывать возможность развития ортостатической гипотензии.

Комбинация Леводопа + Бенсеразид потенцирует действие симпатомиметиков (эпинефрин, норэпинефрин, изопротеренол, амфетамин), поэтому не следует использовать подобную комбинацию препаратов. Если одновременный приём все же обязателен, то следует тщательно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости уменьшить дозу симпатомиметиков.

Возможно применение комбинации Леводопа + Бенсеразид с другими противопаркинсоническими препаратами (антихолинергические препараты, амантадин, агонисты дофаминовых рецепторов), при этом могут усиливаться не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы комбинации Леводопа + Бенсеразид или другого препарата.

При одновременном применении комбинации Леводопа + Бенсеразид с ингибитором катехол-О-метилтрансферазой, может потребоваться уменьшение дозы комбинации Леводопа + Бенсеразид.

Поскольку у пациента, получающего комбинацию Леводопа + Бенсеразид, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии, то необходимо отменить приём препарата за 12–48 часов до оперативного вмешательства.

Богатая белками пища может снижать терапевтический эффект комбинации Леводопа + Бенсеразид.

Комбинация Леводопа + Бенсеразид может повлиять на результаты лабораторных исследований катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты, глюкозы, щелочной фосфатазы, билирубина. Может определяться повышение концентрации мочевины и креатинина в крови, ложноотрицательная реакция на глюкозу в моче при её определении методом глюкозооксидазы глюкозы, ложноположительный результат пробы Кумбса.

Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, возможные на начальной стадии лечения, в значительной степени устраняются, если принимать комбинацию Леводопа + Бенсеразид с небольшим количеством пищи или жидкости, а также более медленном увеличении дозы. Не рекомендуется применение препарата для лечения ятрогенного экстрапирамидного синдрома и хореи Гентингтона.

Пациентам, имеющим в анамнезе сведения о язвах желудочно-кишечного тракта, судорогах и остеомаляции, необходимо регулярно проводить контроль соответствующих показателей. В процессе лечения следует контролировать показатели функции печени, почек, формулу крови. Пациентам, имеющим в анамнезе ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, необходимо регулярно проводить контроль электрокардиограммы.

Пациенты, имеющие ортостатическую гипотензию в анамнезе, должны находиться под наблюдением врача, особенно в начале лечения.

Пациентам с сахарным диабетом следует часто контролировать концентрацию глюкозы в крови и корректировать дозу пероральных гипогликемических препаратов.

При применении препарата сообщалось о случаях внезапного наступления сна. Пациентов следует проинформировать о возможном внезапном засыпании.

При применении комбинации Леводопа + Бенсеразид повышается риск развития злокачественной меланомы, в связи с чем применение препарата у пациентов со злокачественной меланомой, в том числе в анамнезе, не рекомендуется.

Применение препарата, особенно в высоких дозах, повышает риск развития компульсивных расстройств.

Перед общей анестезией приём комбинации Леводопа + Бенсеразид необходимо осуществлять как можно более длительный период. Исключением является галотановый наркоз. Поскольку у пациента, получавшего препарат, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии, приём препарата должен быть отменён за 12–24 часа перед оперативным вмешательством. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу.

Препарат Леводопа + Бенсеразид нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к «синдрому отмены» (повышение температуры тела, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение активности креатининфосфокиназы в сыворотке крови) или акинетическим кризам, которые могут принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (при необходимости должен быть госпитализирован) и получать соответствующую терапию, которая может включать повторное применение комбинации Леводопа + Бенсеразид.

Депрессия может быть клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм) и также может возникнуть на фоне лечения комбинацией Леводопа + Бенсеразид. Такие пациенты должны быть под наблюдением врача для своевременного выявления психических нежелательных реакций.

У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз препарата, несмотря на рекомендации врача и значительное повышение терапевтических доз.

Опыт применения препарата у пациентов в возрасте до 25 лет ограничен.

Пациентам, которые испытывают чрезмерную дневную сонливость или внезапные эпизоды сна необходимо отказаться от управления автомобилем или работе с техникой. При появлении этих симптомов во время лечения препаратом следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии.

• АТХ

  N04BA02

• Фармакологическая группа

  Дофаминомиметики в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  G20 Болезнь Паркинсона

  G21 Вторичный Паркинсонизм

  G25.8 Другие уточнённые экстрапирамидные и двигательные нарушения

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)