Леводопа + Энтакапон + [Карбидопа]

Комбинированный противопаркинсонический препарат.

Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) является непосредственным предшественником дофамина. Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено её превращением в дофамин и восполнением его дефицита непосредственно в центральной нервной системе. Устраняет гипокинезию, ригидность мышц, тремор, дисфагию, слюнотечение. Большая часть леводопы превращается в дофамин в периферических тканях, образовавшийся здесь дофамин не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта леводопы (не проникает в центральную нервную систему) и ответственен за большинство её побочных эффектов.

Карбидопа ингибирует процесс декарбоксилирования леводопы в периферических тканях, при этом не проникает через гематоэнцефалический барьер и не влияет на превращение леводопы в допамин в центральной нервной системе. Таким образом, комбинация карбидопы и леводопы позволяет увеличивать количество леводопы, поступающее в головной мозг. При совместном приёме внутрь карбидопа удваивает биодоступность леводопы. Введение карбидопы никогда не приводит к полному угнетению декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Энтакапон является обратимым, специфическим ингибитором КОМТ главным образом периферического действия. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровотока, что приводит к увеличению биодоступности леводопы, продлевая её терапевтический эффект.

Леводопа

Абсорбция

Леводопа всасывается путём активного транспорта из желудочно-кишечного тракта, её прохождение через гематоэнцефалический барьер также осуществляется за счёт активных механизмов. Барьером на пути всасывания леводопы является наличие декарбоксилазы ароматических L-аминокислот в стенке кишечника. Из желудка леводопа абсорбируется в ограниченном количестве. Скорость опорожнения желудка играет ключевую роль во всасывании леводопы. Факторы, замедляющие опорожнение желудка (пища, M-холиноблокирующие средства), задерживают пассаж леводопы в двенадцатиперстную кишку и замедляют его всасывание. Максимальная плазменная концентрация (C_max) леводопы в крови отмечается через 1–2 часа после введения.

Распределение

Объём распределения (V_d) леводопы составляет 0,9–1,6 л/кг. При сохранении активности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот общий клиренс леводопы в плазме крови составляет 0,5 л/кг/ч. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер путём облегчённой диффузии. Эндотелий капилляров головного мозга также содержит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот как второй потенциальный барьер на пути поступления леводопы в головной мозг, однако, в этих капиллярах декарбоксилируется незначительная часть введённой дозы леводопы.

Биотрансформация

Около 70–75 % вводимой внутрь леводопы метаболизируется в стенке кишечника (эффект «первого прохождения»). Печень в метаболизме первого прохождения участия практически не принимает. С увеличением дозы количество леводопы, подвергающегося декарбоксилированию в кишечнике, уменьшается. Леводопа не связывается с белками плазмы крови. Декарбоксилирование леводопы декарбоксилазой ароматических L-аминокислот является основным путём образования допамина из леводопы. Большое количество этого фермента находится в кишечнике, печени и почках. Метоксилирование леводопы под влиянием катехол-О-метилтрансферазы с образованием 3-О-метилдопы является вторым путём метаболизма леводопы. При длительном лечении этот метаболит может накапливаться. Трансаминирование является дополнительным путём метаболизма леводопы. Конечным продуктом этого пути является ванилпируват, ванилацетат и 2,4,5-тригидроксифенилуксусная кислота. Все пути метаболизма, за исключением трансаминирования, являются необратимыми.

Выведение

В комбинации с карбидопой, период полувыведения (T_½) леводопы увеличивается до 3 часов. До 69 % леводопы может обнаруживаться в моче у человека в виде дофамина и его метаболитов — винилинминдальной кислоты, норадреналина, гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты

Карбидопа

В рекомендуемых дозах карбидопа не проникает через гематоэнцефалический барьер. C_max в плазме крови достигается через 2–4 часа. Примерно 50 % карбидопы выводится с мочой и калом. 35 % карбидопы, выводящейся почками, выводится в неизменённом виде.

Энтакапон

Всасывание и распределение

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы крови — 98 %, в основном с альбумином; в терапевтических концентрациях не вытесняет из связи с белками другие лекарственные средства с высокой степенью комплексообразования (варфарин, кислота ацетилсалициловая, фенилбутазон, диазепам и др.). Индивидуальная биодоступность составляет 35 % (при однократном пероральном приёме в дозе 200 мг). V_max при однократном приёме внутрь достигается через 1 час. V_ss — 0,27 л/кг.

Метаболизм и выведение

Почти полностью метаболизируется. Имеет эффект первого прохождения через печень, небольшое количество энтакапона, являющегося (E)-изомером, превращается в (Z)-изомер (составляет приблизительно 5 % от общего количества энтакапона в плазме крови). Выводится почками на 10–20 % и через кишечник (с калом и желчью) на 80–90 %. Основной путь метаболизма энтакапона и его активного метаболита — конъюгирование с глюкуроновой кислотой. Общий клиренс составляет около 0,7 л/кг/ч. T_½ составляет 0,4–0,7 часа. Вследствие короткого T_½ при повторном назначении не происходит истинного накопления леводопы или энтакапона.

Особые группы пациенто

Возрастные группы пациентов

Фармакокинетические показатели у пациентов более молодого (45–64 года) и более пожилого (65–75 лет) возраста одинаковы.

Пол

Биодоступность леводопы значительно выше у женщин. Биодоступность карбидопы и энтакапона не зависит от пола пациентов.

Нарушение функции печени

Метаболизм энтакапона замедлен у больных с умеренными и средними нарушениями функции печени (классы A и B по классификации Чайлд-Пью), что приводит к увеличению концентрации энтакапона в плазме крови как в фазе поглощения, так и в фазе выведения.

Нарушение функции почек

Не влияет на фармакокинетику энтакапона. Исследования фармакокинетики леводопы и карбидопы у пациентов, страдающих нарушениями функции почек, не проводились.

Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма (за исключением лекарственного) в тех случаях, когда использование комбинации леводопа и карбидопа малоэффективно.

• Повышенная чувствительность к леводопе, энтакапону, карбидопе;
• выраженные нарушения функции печени;
• узкоугольная глаукома;
• феохромоцитома;
• совместное применение с неселективными ингибиторами МАО типов A и B (например с фенелзином, транилципромином);
• совместное применение с селективными ингибиторами МАО типов A и B;
• злокачественный нейролептический синдром и/или атравматический острый рабдомиолиз (в том числе в анамнезе);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность (за исключением тех индивидуальных ситуаций, когда потенциальный положительный эффект от приёма комбинации Леводопа + Энтакапон + [Карбидопа] превышает возможный риск для развития плода);
• период лактации (грудного вскармливания).

• Тяжёлая сердечно-сосудистая и лёгочная недостаточность;
• бронхиальная астма;
• заболевания печени, почек;
• сахарный диабет и другие декомпенсированные эндокринные заболевания;
• эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта;
• судороги (в анамнезе);
• инфаркт миокарда в анамнезе (с остаточными атриальными узловыми или желудочковыми аритмиями) — требуется контроль сердечной функции в течение всего периода начального регулирования дозировки препарата;
• психоз в анамнезе и/или в процессе лечения, депрессии с суицидальными тенденциями, асоциальное поведение;
• широкоугольная глаукома — при тщательном контроле внутриглазного давления;
• пациентам, получающим на фоне лечения комбинацией Леводопа + Энтакапон + [Карбидопа] препараты, способные вызвать ортостатическую гипотензию;
• при сопутствующем назначении нейролептических средств, блокирующих дофамин (особенно антагонисты рецепторов D₂), лечение комбинацией Леводопа + Энтакапон + [Карбидопа] должно проводиться под тщательным наблюдением пациента на предмет прекращения противопаркинсонического эффекта препарата или усиления симптомов заболевания;
• одновременный приём комбинации Леводопа + Энтакапон + [Карбидопа] и трициклических антидепрессантов, дезипрамина, мапротилина, венлафаксина;
• одновременный приём с варфарином и лекарственными средствами, метаболизируемыми КОМТ (пароксетин).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Леводопа + Энтакапон + [Карбидопа] при беременности не проведено.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если препарат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение комбинации Леводопа + Энтакапон + [Карбидопа] противопоказано в период беременности, за исключением случав крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Леводопа + Энтакапон + [Карбидопа] в период грудного вскармливания не проведено.

При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Со стороны центральной нервной системы

Атаксия, онемение, тризм, активация латентного синдрома Хорнера, дискинезия (включая хореоморфные, дистонические и другие непроизвольные движения), гиперкинезия, брадикинезия (феномен «включения-выключения»), усиление симптомов паркинсонизма, блефароспазм, бруксизм; сонливость, головокружение, анорексия.

Психические расстройства

Спутанность сознания, бессонница, паронирия, кошмары, галлюцинации, возбуждение, беспокойство, эйфория; изменения в мышлении (включая параноидальное мышление и транзиторные психозы); депрессия с развитием суицидальных тенденций или без таковых; познавательная дисфункция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Аритмия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия, флебит.

Со стороны органа зрения

Диплопия, размытое зрительное восприятие, расширенные зрачки, окулогирные кризы.

Со стороны пищеварительной системы

Ксеростомия, горький вкус во рту, тошнота, рвота, слюнотечение, дисфагия, икота, боли и дискомфортные ощущения в животе, запор, диарея, метеоризм, ощущение жжения на языке, желудочно-кишечные кровотечения, развитие язвы двенадцатиперстной кишки; гепатит.

Дерматологические реакции

Гиперемия кожных покровов, ощущение приливов крови, гипергидроз, изменение цвета пота (потемнение), выпадение волос, эритематозные или макулоподобные высыпания, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы

Задержка мочи, недержание мочи, изменение цвета мочи, приапизм.

Со стороны дыхательной системы

Боли в груди, диспноэ.

Со стороны системы кроветворения

Гемолитическая и негемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Прочие

Слабость, усталость, головная боль, дисфония, злокачественная меланома.

Симптомы

Усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение

Госпитализация, промывание желудка, назначение активированного угля, контроль за функцией дыхательной, сердечно-сосудистой и мочевыводящей систем, ЭКГ-мониторинг; при необходимости — антиаритмическая терапия. Пиридоксин неэффективен.

Не препятствует применению других противопаркинсонических препаратов; суточная доза селегинина при одновременном приёме не должна превышать 10 мг.

Совместим с имизином и моклобемидом.

Терапевтический эффект снижается при одновременном приёме с антагонистами дофаминовых рецепторов, фенитоином, папаверином; у пациентов, получающих высокобелковую диету (за счёт конкурирующего действия леводопы и некоторых аминокислот).

При одновременном приёме с препаратами железа необходимо соблюдать интервал 2–3 часа между приёмами препаратов (леводопа и энтакапон образуют в желудочно-кишечном тракте хелатные комплексы с ионами железа).

Совместим с пиридоксином, диазепамом, ибупрофеном.

При замене препарата на терапию кобинацией леводопы и карбидопы (без энтакапона) требуется увеличение дозы леводопы.

Энтакапон в сочетании с леводопой вызывает сонливость и эпизодические мгновенные засыпания.

Не устраняет симптомы лекарственного паркинсонизма.

Перед планируемой общей анестезией препарат используется до тех пор, пока разрешён пероральный приём.

Длительный приём препарата требует контроля функции печени, системы гемопоэза, почек, сердечно-сосудистой системы.

Отмену препарата проводят постепенно, при необходимости увеличивая дозу леводопы.

При лечении пациентов с перенесённым инфарктом миокарда требуется контроль функции сердечно-сосудистой системы в течение всего периода подбора дозы.

В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N04BA03

• Фармакологические группы

  Дофаминомиметики в комбинации с другими препаратами

  Противопаркинсонические препараты в комбинации с другими средствами

• Коды МКБ 10

  G20 Болезнь Паркинсона

  G21 Вторичный Паркинсонизм

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)