Леводопа + Карбидопа

Противопаркинсонический комбинированный препарат — комбинация карбидопы (ингибитор декарбоксилазы ароматических аминокислот) и леводопы (предшественник дофамина).

Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) является непосредственным предшественником дофамина. Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено её превращением в дофамин и восполнением его дефицита непосредственно в центральной нервной системе. Устраняет гипокинезию, ригидность мышц, тремор, дисфагию, слюнотечение. Большая часть леводопы превращается в дофамин в периферических тканях, образовавшийся здесь дофамин не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта леводопы (не проникает в центральную нервную систему) и ответственен за большинство её побочных эффектов.

Карбидопа ингибирует процесс декарбоксилирования леводопы в периферических тканях, при этом не проникает через гематоэнцефалический барьер и не влияет на превращение леводопы в допамин в центральной нервной системе. Таким образом, комбинация карбидопы и леводопы позволяет увеличивать количество леводопы, поступающее в головной мозг. При совместном приёме внутрь карбидопа удваивает биодоступность леводопы. Введение карбидопы никогда не приводит к полному угнетению декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Леводопа

Абсорбция

Леводопа всасывается путём активного транспорта из желудочно-кишечного тракта, её прохождение через гематоэнцефалический барьер также осуществляется за счёт активных механизмов. Барьером на пути всасывания леводопы является наличие декарбоксилазы ароматических L-аминокислот в стенке кишечника. Из желудка леводопа абсорбируется в ограниченном количестве. Скорость опорожнения желудка играет ключевую роль во всасывании леводопы. Факторы, замедляющие опорожнение желудка (пища, M-холиноблокирующие средства), задерживают пассаж леводопы в двенадцатиперстную кишку и замедляют его всасывание. Максимальная плазменная концентрация (C_max) леводопы в крови отмечается через 1–2 часа после введения.

Распределение

Объём распределения (V_d) леводопы составляет 0,9–1,6 л/кг. При сохранении активности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот общий клиренс леводопы в плазме крови составляет 0,5 л/кг/ч. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер путём облегчённой диффузии. Эндотелий капилляров головного мозга также содержит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот как второй потенциальный барьер на пути поступления леводопы в головной мозг, однако, в этих капиллярах декарбоксилируется незначительная часть введённой дозы леводопы.

Биотрансформация

Около 70–75 % вводимой внутрь леводопы метаболизируется в стенке кишечника (эффект «первого прохождения»). Печень в метаболизме первого прохождения участия практически не принимает. С увеличением дозы количество леводопы, подвергающегося декарбоксилированию в кишечнике, уменьшается. Леводопа не связывается с белками плазмы крови. Декарбоксилирование леводопы декарбоксилазой ароматических L-аминокислот является основным путём образования допамина из леводопы. Большое количество этого фермента находится в кишечнике, печени и почках. Метоксилирование леводопы под влиянием катехол-О-метилтрансферазы с образованием 3-О-метилдопы является вторым путём метаболизма леводопы. При длительном лечении этот метаболит может накапливаться. Трансаминирование является дополнительным путём метаболизма леводопы. Конечным продуктом этого пути является ванилпируват, ванилацетат и 2,4,5-тригидроксифенилуксусная кислота. Все пути метаболизма, за исключением трансаминирования, являются необратимыми.

Выведение

В комбинации с карбидопой, период полувыведения (T_½) леводопы увеличивается до 3 часов. До 69 % леводопы может обнаруживаться в моче у человека в виде дофамина и его метаболитов — винилинминдальной кислоты, норадреналина, гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты

Карбидопа

В рекомендуемых дозах карбидопа не проникает через гематоэнцефалический барьер. C_max в плазме крови достигается через 2–4 часа. Примерно 50 % карбидопы выводится с мочой и калом. 35 % карбидопы, выводящейся почками, выводится в неизменённом виде.

• Болезнь Паркинсона;
• синдром Паркинсона (постэнцефалитный паркинсонизм, паркинсонизм вследствие интоксикации угарным газом и (или) марганцем).

• Повышенная чувствительность к леводопе, карбидопе;
• закрытоугольная глаукома;
• меланома и подозрение на неё;
• кожные заболевания неизвестной этиологии;
• одновременный приём неселективных ингибиторов МАО;
• возраст до 18 лет.

• Инфаркт миокарда с нарушениями ритма (в анамнезе);
• хроническая сердечная недостаточность и другие тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы;
• тяжёлые заболевания лёгких, в том числе бронхиальная астма;
• заболевания лёгких;
• эпилептические и другие судорожные припадки (в анамнезе);
• эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (риск развития кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта );
• сахарный диабет и другие декомпенсированные эндокринные заболевания;
• тяжёлая печёночная и/или почечная недостаточность;
• открытоугольная глаукома;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Леводопа + Карбидопа при беременности не проведено.

При применении леводопы у животных (в дозах, превышающих от 5 до 20 раз максимально рекомендованную для человека) выявили признаки висцеральных и скелетных мальформаций у кроликов.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если препарат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение комбинации Леводопа + Карбидопа противопоказано в период беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Леводопа + Карбидопа в период грудного вскармливания не проведено.

При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Внутрь, по ¼ таблетки (250 мг/25 мг) 2–3 раза в день, затем дозу увеличивают на ¼ таблетки через каждые 2–3 дня до достижения оптимального эффекта. Обычно оптимальный эффект отмечается на дозе 1–2 таблетки (по 250 мг/25 мг) в сутки. Максимальная суточная доза — 1,5 г леводопы и 150 мг карбидопы (6 таблеток 250 мг/25 мг).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Аритмия и/или сердцебиение, ортостатические реакции, включая снижение или повышение артериального давления, обморок; флебит.

Со стороны пищеварительной системы

Рвота, анорексия, диарея, запор, диспепсия, сухость во рту, изменение вкуса, потемнение слюны, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, в том числе гемолитическая, агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, сонливость, злокачественный нейролептический синдром, эпизоды брадикинезии (синдром включения-выключения), нарушение сна, включая кошмарные сновидения, бессонницу; психотические реакции, включая бред, галлюцинации и параноидальное мышление, спутанность сознания, ажитация, парестезии, депрессия (в том числе с суицидальными намерениями), деменция, повышение либидо. Сообщалось о развитии судорог, однако, причинно-следственная связь с приёмом препарата не установлена.

Аллергические реакции

Ангионевротический отёк, крапивница, кожный зуд, геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна-Геноха), буллезные высыпания (в том числе реакции сходные с пузырчаткой).

Со стороны дыхательной системы

Диспноэ, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны кожных покровов

Кожная сыпь, повышенная потливость, потемнение пота, алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы

Инфекции мочевыводящих путей, частое мочеиспускание, потемнение мочи.

Лабораторные показатели

Снижение гемоглобина и гематокрита, повышение активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ, гипербилирубинемия, повышение азота мочевины, положительная проба Кумбса, гипергликемия, лейкоцитурия, бактериурия и гематурия.

Прочие

Боль в груди, астения.

Прочие побочные реакции наблюдались при применении только леводопы, поэтому могут отмечаться при применении комбинации леводопы и карбидопы:

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы

Желудочно-кишечная боль, дисфагия, слюнотечение, метеоризм, бруксизм, ощущение жжения языка, изжога, икота.

Со стороны обмена веществ

Отёки, снижение или повышение массы тела.

Со стороны нервной системы

Атаксия, экстрапирамидные расстройства, падения, тревога, нарушение походки, нервозность, снижение остроты мышления, снижение памяти, дезориентация, эйфория, блефароспазм, тризм, усиление тремора, оцепенение, подёргивание мышц, активизация латентного синдрома Горнера, периферическая нейропатия.

Со стороны дыхательной системы

Боль в глотке, кашель.

Со стороны кожных покровов

Злокачественная меланома, «приливы» крови.

Со стороны органов чувств

Окулогирный криз, диплопия, нарушение зрения, мидриаз.

Со стороны мочеполовой системы

Задержка мочи, недержание мочи, приапизм.

Прочие

Абдоминальная боль, усталость, слабость, боль в нижних конечностях, диспноэ, недомогание, охриплость голоса, возбуждение.

Лабораторные показатели

Лейкопения, гипокалиемия, гиперкреатининемия и гиперурикемия, протеинурия и глюкозурия.

Лечение

Промывание желудка, тщательное наблюдение и ЭКГ-контроль для своевременного выявления аритмии; при необходимости — антиаритмическая терапия.

При одновременном применении леводопы с β-адреностимуляторами, дитилином и препаратами для ингаляционной анестезии возможно увеличение риска развития нарушений сердечного ритма; с трициклическими антидепрессантами — уменьшение биодоступности леводопы; с диазепамом, фенитоином, клонидином, м-холиноблокаторами, антипсихотическими средствами (нейролептиками) — производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена, фенотиазина, клозапином, а также с пиридоксином, папаверином, резерпином возможно уменьшение противопаркинсонического действия; с препаратами лития повышается риск развития дискинезий и галлюцинаций; с метилдопой — усугубление побочного действия.

При одновременном применении леводопы с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО-B) возможны нарушения кровообращения (приём ингибиторов МАО должен быть прекращён за 2 недели). Это связано с накоплением под влиянием леводопы дофамина и норэпинефрина, инактивация которых заторможена ингибиторами МАО, и высокой вероятностью развития возбуждения, повышения артериального давления, тахикардии, покраснения лица и головокружения.

У пациентов, получающих леводопу, при применении тубокурарина повышается риск выраженного снижения артериального давления.

Соли железа могут снижать биодоступность леводопы и карбидопы; клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна.

Хотя метоклопрамид повышает биодоступность леводопы, ускоряя опорожнение желудка, тем не менее он может неблагоприятно повлиять на контроль над заболеванием, за счёт его антагонизма с дофаминовыми рецепторами.

Недопустимо внезапное прекращения приёма леводопы (при резкой отмене возможно развитие симптомокомплекса, напоминающего злокачественный нейролептический синдром, включающий мышечную ригидность, повышение температуры тела, отклонения в психике и повышение активности КФК в сыворотке крови).

Необходим контроль за пациентами, которым потребовалось внезапно снизить дозу препарата или прервать его приём, особенно если пациент получает антипсихотические препараты.

Не назначают для устранения экстрапирамидных реакций, вызванных лекарственными средствами.

В процессе лечения необходим контроль психического статуса пациента, картины периферической крови.

Пища с высоким содержанием белка может нарушать абсорбцию.

Больным глаукомой на фоне приёма препарата следует регулярно контролировать внутриглазное давление.

Рекомендуется принимать во время еды или с небольшим количеством жидкости, капсулы проглатывают целиком.

Во время длительного лечения целесообразен периодический контроль функций печени, кроветворения, почек и сердечно-сосудистой системы.

Перед планируемой общей анестезией препарат можно принимать до тех пор, пока пациенту разрешён пероральный приём.

После операции обычная доза может быть назначена вновь, как только пациент будет в состоянии принимать препарат перорально.

В период лечения комбинацией Леводопа + Карбидопа необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N04BA02

• Фармакологические группы

  Дофаминомиметики в комбинации с другими препаратами

  Противопаркинсонические препараты в комбинации с другими средствами

• Коды МКБ 10

  G20 Болезнь Паркинсона

  G21 Вторичный Паркинсонизм

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)