Левоноргестрел

Левоноргестрел — синтетический гестаген с контрацептивным действием, выраженными гестагенными и антиэстрогенными свойствами.

Вызывает торможение овуляции, изменений эндометрия, препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки, если половой контакт произошёл в предовуляционную фазу, когда возможность оплодотворения наибольшая. Увеличивает вязкость цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов. Левоноргестрел неэффективен, если имплантация уже произошла. Приём левоноргестрела рекомендуется начинать как можно скорее (но не позднее 72 часов) после полового акта, если не применялись никакие защитные меры контрацепции. Чем больше времени прошло между половым актом и приёмом препарата, тем ниже его эффективность (95 % в течение первых 24 часов, 85 % — от 24 до 48 часов и 58 % — от 48 до 72 часов). В рекомендуемой дозе левоноргестрел не оказывает существенное влияние на факторы свёртываемости крови, липидный и углеводный обмен.

В составе внутриматочной терапевтической системы левоноргестрел оказывает прямое локальное воздействие на эндометрий, маточные трубы и вязкость слизи цервикального канала. Левоноргестрел высвобождается непосредственно в полость матки, что позволяет применять его в крайне низкой суточной дозе. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности его эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие. При применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. Увеличение вязкости секрета шейки матки предупреждает проникновение спермы в матку. Левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы предупреждает оплодотворение вследствие угнетения подвижности и функции сперматозоидов в матке и маточных трубах. У некоторых женщин происходит и угнетение овуляции. Предшествующее применение левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы не оказывает влияние на детородную функцию. Приблизительно у 80 % женщин, желающих иметь ребёнка, беременность наступает в течение 12 месяцев после удаления внутриматочной терапевтической системы.

В первые месяцы применения левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы вследствие процесса угнетения пролиферации эндометрия может наблюдаться первоначальное усиление мажущих кровянистых выделений из влагалища. Вслед за этим выраженное подавление пролиферации эндометрия ведёт к уменьшению продолжительности и объёма менструальных кровотечений у женщин, применяющих левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы. Скудные кровотечения часто трансформируются в олиго- или аменорею. При этом функция яичников и концентрация эстрадиола в плазме крови остаются нормальными.

Левоноргестрел может применяться для лечения идиопатической меноррагии, то есть меноррагии при отсутствии гиперпластических процессов в эндометрии (рак эндометрия, метастатические поражения матки, субмукозный или крупный интерстициальный миоматозный узел, приводящий к деформации полости матки, аденомиоз), эндометрита, экстрагенитальных заболеваний и состояний, сопровождающихся выраженной гипокоагуляцией (например болезнь Виллебранда, тяжёлая тромбоцитопения), симптомами которых является меноррагия. Через 3 месяца применения левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы менструальная кровопотеря у женщин с меноррагией снижается на 62–94 % и на 71–95 % через 6 месяцев применения. При применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы в течение 2 лет его эффективность (снижение менструальной кровопотери) сопоставима с хирургическими методами лечения (аблация или резекция эндометрия). Менее благоприятный ответ на лечение возможен при меноррагиях, обусловленных субмукозной миомой матки. Уменьшение менструальных кровопотерь снижает риск железодефицитной анемии. Левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы уменьшает выраженность симптомов дисменореи.

Эффективность левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы в предупреждении гиперплазии эндометрия во время постоянной терапии эстрогенами была одинаково высокой как при пероральном, так и при чрескожном применении эстрогена.

Пероральный приём

При пероральном приёме левоноргестрел быстро и практически полностью всасывается. После приёма 0,75 мг левоноргестрела максимальная плазменная концентрация (C_max), равная 14,1 нг/мг, достигается через 1,6 часа. После достижения максимального уровня концентрации, содержание левоноргестрела уменьшается, и период полувыведения (T_½) составляет около 26 часов.

Левоноргестрел выводится примерно в равной степени почками и через кишечник исключительно в форме метаболитов. Биотрансформация левоноргестрела соответствует метаболизму стероидов. Левоноргестрел гидроксилируется в печени и метаболиты выводятся в форме конъюгированных глюкуронидов. Фармакологически активные метаболиты левоноргестрела неизвестны. Левоноргестрел связывается с альбумином сыворотки крови и с глобулином, связывающим половые гормоны. Лишь 1,5 % всей дозы находится в свободной форме, а 65 % связано с глобулином, связывающим половые гормоны. Абсолютная биодоступность составляет практически 100 % от принятой дозы.

Внутриматочная терапевтическая система

Абсорбция

После введения внутриматочной терапевтической системы левоноргестрел начинает немедленно высвобождаться в полость матки, о чём свидетельствуют данные измерений его концентрации в плазме крови. Высокая местная экспозиция левоноргестрела в полости матки, необходимая для его местного воздействия на эндометрий, обеспечивает высокий градиент концентрации в направлении от эндометрия к миометрию (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в миометрии более чем в 100 раз) и низкие концентрации левоноргестрела в плазме крови (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в плазме крови более чем в 1 000 раз). Скорость высвобождения левоноргестрела в полость матки in vivo первоначально составляет приблизительно 20 мкг/сут, а через 5 лет снижается до 10 мкг/сут.

Распределение

Во время применения левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы концентрация глобулина, связывающего половые гормоны снижается. Соответственно, фракция, связанная с глобулином, связывающим половые гормоны, в этот период уменьшается, а свободная фракция увеличивается. Средний кажущийся объём распределения (V_d) левоноргестрела составляет около 106 л.

После начала введения в составе внутриматочной терапевтической системы левоноргестрел обнаруживается в плазме крови спустя час, TC_max составляет 2 недели. В соответствии со снижающейся скоростью высвобождения медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови у женщин репродуктивного возраста с массой тела выше 55 кг уменьшается с 206 пг/мл (25–75-й перцентили: 151–264 пг/мл), определяемых через 6 месяцев, до 194 пг/мл (146–266 пг/мл) через 12 месяцев и до 131 пг/мл (113–161 пг/мл) через 60 месяцев.

Было показано, что масса тела и концентрация глобулина, связывающего половые гормоны в плазме крови влияют на системную концентрацию левоноргестрела, то есть при низкой массе тела и/или высокой концентрации глобулина, связывающего половые гормоны концентрация левоноргестрела выше. У женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (37–55 кг) медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови примерно в 1,5 раза выше.

У женщин в постменопаузе, применяющих левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы одновременно с применением эстрогенов интравагинально или трансдермально, медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови уменьшается с 257 пг/мл (25–75-й перцентили: 186–326 пг/мл), определяемых через 12 месяцев, до 149 пг/мл (122–180 пг/мл) через 60 месяцев. При применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы одновременно с пероральным приёмом эстрогенов концентрация левоноргестрела в плазме крови, определяемая через 12 месяцев, увеличивается примерно до 478 пг/мл (25–75-й перцентили: 341–655 пг/мл), что обусловлено индукцией синтеза глобулина, связывающего половые гормоны.

Биотрансформация

Левоноргестрел в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме крови являются неконъюгированные и конъюгированные формы 3α-, 5β-тетрагидролевоноргестрела. Фармакологически активные метаболиты левоноргестрела неизвестны. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным изоферментом, участвующим в метаболизме левоноргестрела, является CYP3A4. В метаболизме левоноргестрела также могут участвовать изоферменты CYP2E1, CYP2C19 и CYP2C9, однако в меньшей степени.

Элиминация

Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет примерно 1 мл/мин/кг. В неизменённом виде левоноргестрел выводится лишь в следовых количествах. Метаболиты выводятся через кишечник и почками с коэффициентом экскреции, равным приблизительно 1,77. T_½ при применении левоногестрела в составе внутриматочной терапевтической системы (в терминальной фазе, представленной главным образом метаболитами), составляет около суток.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, на которую, в свою очередь, оказывают влияние эстрогены и андрогены. При применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы наблюдалось снижение средней концентрации глобулина, связывающего половые гормоны приблизительно на 30 %, что сопровождалось снижением концентрации левоноргестрела в плазме крови. Это указывает на нелинейность фармакокинетики левоноргестрела в течение времени его применения в составе внутриматочной терапевтической системы. С учётом преимущественно местного действия левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы, влияние изменений системных концентраций левоноргестрела на его эффективность в данном случае маловероятно.

Пероральный приём

Экстренная посткоитальная контрацепция у женщин с регулярным менструальным циклом (в том числе после незащищённого полового контакта и, если применённый способ контрацепции не может считаться надёжным).

Внутриматочная терапевтическая система

Контрацепция (длительная), идиопатическая меноррагия, профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной терапии эстрогенами.

Пероральный приём

Повышенная чувствительность к левоноргестрелу; тяжёлая печёночная недостаточность; беременность (в том числе предполагаемая); период грудного вскармливания; возраст до 16 лет; непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Внутриматочная терапевтическая система

Повышенная чувствительность к левоноргестрелу, беременность или подозрение на неё; имеющиеся или рецидивирующие воспалительные заболевания органов малого таза; инфекции нижних отделов мочевыводящих и половых путей; послеродовый эндометрит; септический аборт в течение трёх последних месяцев; цервицит; заболевания, сопровождающиеся повышенной восприимчивостью к инфекциям; дисплазия шейки матки; злокачественные новообразования матки или шейки матки; прогестагензависимые опухоли, в том числе рак молочной железы; патологическое маточное кровотечение неясной этиологии; врождённые или приобретённые аномалии матки, в том числе фибромиомы, ведущие к деформации полости матки; острые заболевания или опухоли печени; повышенная чувствительность к левоноргестрелу.

Применение левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы не изучалось у женщин старше 65 лет, поэтому не рекомендуется для данной категории пациенток.

Пероральный приём

Заболевания печени или желчевыводящих путей, желтуха (в том числе в анамнезе), болезнь Крона; наличие в анамнезе воспалительных заболеваний органов малого таза или внематочной беременности; наличие наследственной или приобретённой предрасположенности к тромбозам.

Внутриматочная терапевтическая система

После консультации со специалистом: мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на преходящую ишемию головного мозга; необычно сильная головная боль; желтуха; выраженная артериальная гипертензия; тяжёлые нарушения кровообращения, в том числе инсульт и инфаркт миокарда; врождённые пороки сердца или заболевания клапанов сердца (в виду риска развития септического эндокардита); сахарный диабет.

Применение при беременности

Левоноргестрел нельзя принимать во время беременности. Если беременность развилась на фоне его приёма, то, на основании имеющихся данных, неблагоприятного эффекта левоноргестрела на плод не ожидается.

Внутриматочная терапевтическая система

Применение левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы противопоказано при беременности или подозрении на неё. Беременность у женщин, у которых установлена внутриматочная терапевтическая система, содержащая левоноргестрел, явление крайне редкое. Но если произошло выпадение внутриматочной терапевтической системы из полости матки, женщина больше не защищена от беременности, и должна использовать другие методы контрацепции до консультации с врачом.

Во время применения левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы у некоторых женщин отсутствуют менструальные кровотечения. Отсутствие менструаций не обязательно служит признаком беременности. Если у женщины нет менструаций и одновременно имеются другие признаки беременности (тошнота, утомляемость, болезненность молочных желёз), то необходимо обратиться к врачу для обследования и проведения теста на беременность.

Если беременность возникает у женщины во время применения левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы, рекомендуется удалить внутриматочную терапевтическую систему, так как любой внутриматочный контрацептив, оставленный in situ, повышает риск самопроизвольного аборта, инфекции или преждевременных родов. Удаление внутриматочной терапевтической системы или зондирование матки могут привести к самопроизвольному аборту. Если осторожно удалить внутриматочный контрацептив невозможно, следует обсудить целесообразность медицинского аборта. Если женщина хочет сохранить беременность и внутриматочную терапевтическую систему удалить невозможно, следует проинформировать пациентку о рисках, в частности — о возможном риске септического аборта во втором триместре беременности, послеродовых гнойно-септических заболеваниях, которые могут осложниться сепсисом, септическим шоком и летальным исходом, а также возможных последствиях преждевременных родов для ребёнка.

В подобных случаях за течением беременности следует тщательно наблюдать. Необходимо исключить эктопическую беременность. Женщине следует объяснить, что она должна сообщать врачу обо всех симптомах, позволяющих предположить осложнения беременности, в частности о появлении боли спастического характера внизу живота, кровотечения или кровянистых выделений из влагалища, повышении температуры тела. Левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы высвобождается в полость матки. Это означает, что плод подвергается воздействию относительно высокой местной концентрации гормона, хотя через кровь и плаценту гормон поступает в него в незначительных количествах. Из-за внутриматочного применения и местного действия гормона необходимо принять во внимание возможность возникновения вирилизирующего действия на плод. В связи с высокой противозачаточной эффективностью левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы клинический опыт, относящийся к исходам беременности при его применении, ограничен. Однако женщине следует сообщить, что на данный момент времени свидетельства о врождённых деффектах, вызванных применением левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы в случаях продолжения беременности до родов без удаления внутриматочной терапевтической системы, отсутствуют.

Применение в период грудного вскармливания

Левоноргестрел проникает в материнское молоко. После его приёма грудное вскармливание следует прекратить на 24 часа.

Внутриматочная терапевтическая система

Грудное вскармливание ребёнка при применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы не противопоказано. Около 0,1 % дозы левоноргестрела может поступить в организм ребёнка в процессе грудного вскармливания. Тем не менее, маловероятно, чтобы он представлял риск для ребёнка при дозах, высвобождающихся в полость матки после установки внутриматочной терапевтической системы.

Считается, что применение левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы через 6 недель после родов не оказывает вредное влияние на рост и развитие ребёнка. Монотерапия гестагенами не оказывает влияние на количество и качество грудного молока. Сообщалось о редких случаях маточного кровотечения у женщин, применяющих левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы, во время периода лактации.

Фертильность

После удаления внутриматочной терапевтической системы у женщин происходит восстановление фертильности.

Индивидуальный, в зависимости от применяемой лекарственной формы.

Принимают внутрь в форме моно- или комбинированных препаратов, применяют в составе внутриматочного контрацептива.

Пероральный приём

Частота побочных эффектов после приёма левоноргестрела внутрь: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10).

Очень часто — тошнота, чувство усталости, боли в животе, ациклические кровянистые выделения (кровотечения).

Часто — рвота, диарея, головокружение, головная боль, болезненность молочных желёз, напряжение молочных желёз, дисменорея, обильные менструальные кровотечения, задержка менструации (не более 5–7 дней; если менструация не наступает в течение более длительного срока, необходимо исключить беременность). Возможны аллергические реакции: крапивница, сыпь, зуд, отёк лица.

Внутриматочная терапевтическая система

У большинства женщин после установки внутриматочной терапевтической системы, содержащей левоноргестрел, происходит изменение характера циклических кровотечений. В течение первых 90 дней применения увеличение продолжительности кровотечений отмечают 22 % женщин, а нерегулярные кровотечения отмечаются у 67 % женщин, частота этих явлений снижается соответственно до 3 и 19 % к концу 1-го года применения внутриматочной терапевтической системы. Одновременно аменорея развивается у 0 %, а редкие кровотечения — у 11 % пациенток в течение первых 90 дней применения. К концу первого года применения частота этих явлений увеличивается до 16 и 57 % соответственно.

При применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы в комбинации с продолжительной заместительной терапией эстрогенами у большинства женщин в течение 1-го года применения циклические кровотечения постепенно прекращаются.

Ниже приведены данные по частоте возникновения побочных явлений, о которых сообщалось при применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы. Частота возникновения побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); частота неизвестна. Побочные действия представлены по классам системы органов согласно MedDRA. Данные по частоте отражают приблизительную частоту возникновения нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы по показаниям «контрацепция» и «идиопатическая меноррагия» с участием 5 091 женщины.

Нежелательные реакции о которых сообщалось в ходе клинических исследований левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы по показанию «профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной терапии эстрогенами» (с участием 514-ти женщин), наблюдались с той же частотой, за исключением случаев, обозначенных звездочками (*, **).

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна — повышенная чувствительность к левоноргестрелу, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отёк.

Со стороны психики

Часто — подавленное настроение, депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — мигрень.

Со стороны органов пищеварения

Очень часто — боли в животе, боли в области малого таза; часто — тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — акне, гирсутизм; нечасто — алопеция, зуд, экзема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — боль в спине**.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Очень часто — изменение объёма кровопотери, включая увеличение и уменьшение интенсивности кровотечений, мажущие кровянистые выделения, олигоменорея, вульвовагинит*, выделения из половых путей*; часто — инфекции органов малого таза, кисты яичников, дисменорея, боль в молочных железах**, нагрубание молочных желёз, экспульсия внутриматочной терапевтической системы (полная или частичная); редко — перфорация матки (включая пенетрацию).

Результаты обследования

Частота неизвестна — повышенное артериальное давление.

* Часто по показанию «профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной терапии эстрогенами».

** Очень часто по показанию «профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной терапии эстрогенами».

Для описания определённых реакций, их синонимов и связанных с ними состояний в большинстве случаев использована терминология, соответствующая MedDRA.

Пероральный приём

Симптомы

Усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение

Симптоматическая терапия, специфического антидота нет.

Внутриматочная терапевтическая система

Не применимо.

Пероральный приём

При одновременном приёме препаратов-индукторов ферментов печени происходит ускорение метаболизма левоноргестрела.

Следующие препараты могут снизить эффективность левоноргестрела: ампрекавил, лансопразол, невирапин, окскарбазепин, такролимус, топирамат, третиноин, барбитураты, включая примидон, фенитоин и карбамазепин; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также рифампицин, ритонавир, ампициллин, тетрациклин, рифабутин, гризеофульвин.

Снижает эффективность гипогликемических и антикоагулянтных (производные кумарина, фениндион) лекарственных средств.

Повышает плазменные концентрации глюкокортикостероидов.

Препараты, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина, вследствие подавления его метаболизма.

Левоноргестрел может снижать эффективность улипристала путём конкурентного воздействия на рецептор прогестерона. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих левоноргестрел, с препаратами улипристала.

Внутриматочная терапевтическая система

Влияние индукторов микросомальных ферментов печени на эффективность левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы неизвестно, но полагается, что оно несущественно, поскольку левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы обладает главным образом местным действием.

Пероральный приём

Левоноргестрел следует принимать исключительно для экстренной контрацепции. Повторное приём в течение одного менструального цикла не рекомендуется.

Левоноргестрел следует принять как можно скорее, но не позднее 72 часов после незащищённого полового акта. Эффективность экстренной контрацепции при отсроченном применении существенно снижается.

Левоноргестрел не заменяет применение постоянных методов контрацепции. В большинстве случаев он не оказывает влияние на характер менструального цикла. Однако возможны появление ациклических кровянистых выделений и задержка менструации на несколько дней. При задержке менструации более чем на 5–7 дней и изменении её характера (скудные или обильные выделения) необходимо исключить беременность. Появление болей внизу живота, обморока может свидетельствовать о внематочной (эктопической) беременности.

У подростков до 16 лет применение левоноргестрела возможно только в исключительных случаях (в том числе при изнасиловании) и только после консультации гинеколога. После проведения экстренной контрацепции рекомендована повторная консультация гинеколога.

При заболеваниях желудочно-кишечного тракта (например болезнь Крона), а также у женщин с избыточной массой тела эффективность левоноргестрела может снижаться.

Левоноргестрел следует применять с осторожностью у женщин с заболеваниями печени или желчевыводящих путей, с наличием в анамнезе воспалительных заболеваний органов малого таза или внематочной беременности, с наследственной или приобретённой предрасположенностью к тромбозам.

Внутриматочная терапевтическая система

До установки внутриматочной терапевтической системы, содержащей левоноргестрел, следует исключить патологические процессы в эндометрии, поскольку в первые месяцы его применения часто отмечаются нерегулярные кровотечения/мажущие кровянистые выделения. Также следует исключить патологические процессы в эндометрии при возникновении кровотечений после начала заместительной терапии эстрогенами у женщины, которая продолжает применять левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы, ранее установленной для контрацепции. Соответствующие диагностические меры необходимо принять также, когда нерегулярные кровотечения развиваются во время длительного лечения.

Левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы не применяется для посткоитальной контрацепции.

Левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы следует с осторожностью использовать у женщин с врожденными или приобретенными клапанными пороками сердца, имея в виду риск септического эндокардита. При установке или удалении внутриматочной терапевтической системы этим больным следует назначать антибиотики с целью профилактики.

Левоноргестрел в низких дозах может влиять на толерантность к глюкозе, в связи с чем её концентрацию в плазме крови следует регулярно контролировать у женщин с сахарным диабетом, применяющих левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы. Как правило, коррекция дозы гипогликемических средств не требуется.

Некоторые проявления полипоза или рака эндометрия могут маскироваться нерегулярными кровотечениями. В таких случаях необходимо дополнительное обследование для уточнения диагноза.

Левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы не относится к средствам первого выбора ни для молодых, ранее не беременевших женщин, ни для женщин в постменопаузальном периоде с выраженной атрофией матки.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что применение левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы не увеличивает риск развития рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде в возрасте до 50 лет. В связи с ограниченными данными, полученными в ходе исследования этого препарата по показанию «профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной терапии эстрогенами», риск возникновения рака молочной железы при его применении по данному показанию не может быть подтверждён или опровергнут.

Олиго- и аменорея

Олиго- и аменорея у женщин фертильного возраста развивается постепенно, примерно в 57 и 16 % случаев к концу первого года применения левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы соответственно. Если менструации отсутствуют в течение 6-й недели после начала последней менструации, следует исключить беременность. Повторные тесты на беременность при аменорее не обязательны, если отсутствуют другие признаки беременности.

Когда левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы применяют в комбинации с заместительной терапией эстрогенами в непрерывном режиме, у большинства женщин постепенно развивается аменорея в течение первого года.

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ)

Трубка-проводник помогает защитить внутриматочную терапевтическую систему, содержащую левоноргестрел, от инфицирования во время установки, а устройство для введения внутриматочной терапевтической системы специально сконструировано так, чтобы свести к минимуму риск инфекции. ВЗОМТ у больных, использующих внутриматочную терапевтическую систему, часто относятся к заболеваниям, передаваемым половым путём. Установлено, что наличие множества половых партнёров является фактором риска ВЗОМТ. ВЗОМТ могут иметь серьёзные последствия: они способны нарушать детородную функцию и повышать риск эктопической беременности.

Как и при других гинекологических или хирургических процедурах, тяжёлая инфекция или сепсис (включая стрептококковый сепсис группы A) может развиваться после установки внутриматочной терапевтической системы, хотя это случается крайне редко.

При рецидивирующем эндометрите или ВЗОМТ, а также при тяжёлых или острых инфекциях, резистентных к лечению в течение нескольких дней, внутриматочная терапевтическая система, содержащая левоноргестрел, должна быть удалена. Если у женщины появилась постоянная боль в нижней части живота, озноб, лихорадка, боль, связанная с половым актом (диспареуния), длительные или обильные кровянистые выделения/кровотечение из влагалища, изменялся характер выделений из влагалища следует немедленно проконсультироваться с врачом. Сильная боль или повышение температуры, которые появляются в скором времени после установки внутриматочной терапевтической системы, могут свидетельствовать о наличии тяжёлой инфекции, которую необходимо лечить незамедлительно. Даже в случаях, когда лишь отдельные симптомы указывают на возможность инфекции, показано бактериологическое исследование и мониторинг.

Экспульсия

Возможные признаки частичной или полной экспульсии любой внутриматочной терапевтической системы — кровотечение и боль. Сокращения мышц матки во время менструаций иногда приводят к смещению внутриматочной терапевтической системы или даже к выталкиванию её из матки, что приводит к прекращению контрацептивного действия. Частичная экспульсия может уменьшить эффективность внутриматочной терапевтической системы, содержащей левоноргестрел. Поскольку левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы уменьшает менструальную кровопотерю, её увеличение может указывать на экспульсию внутриматочной терапевтической системы. Женщине рекомендуется проверять нити пальцами, например во время приёма душа. Если женщина обнаружила признаки смещения или выпадения внутриматочной терапевтической системы или не нащупала нитей, следует избегать половых актов или применять другие методы контрацепции, а также как можно быстрее обратиться к врачу.

При неправильном положении в полости матки внутриматочная терапевтическая система должна быть удалена. В это же время может быть установлена новая система.

Перфорация и пенетрация

Перфорация или пенетрация тела или шейки матки внутриматочной терапевтической системы происходит редко, в основном во время установки, и может снизить эффективность левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы. В этих случаях систему следует удалить. При задержке диагностирования перфорации и миграции внутриматочной терапевтической системы могут наблюдаться осложнения, такие как спайки, перитонит, кишечная непроходимость, перфорация кишечника, абсцессы или эрозии смежных внутренних органов. Риск перфорации матки повышен у женщин при грудном вскармливании. Возможно повышение риска перфорации при установке внутриматочной терапевтической системы после родов и у женщин с фиксированным загибом матки.

Эктопическая беременность

Женщины с эктопической (внематочной) беременностью в анамнезе, перенёсшие операции на маточных трубах или инфекцию органов малого таза, подвержены более высокому риску эктопической беременности. Возможность эктопической беременности следует учитывать в случае боли внизу живота, особенно если она сочетается с прекращением менструаций или, когда у женщины с аменореей начинается кровотечение. Частота эктопической беременности при применении внутриматочной терапевтической системы, содержащей левоноргестрел, составляет примерно 0,1% в год. Абсолютный риск эктопической беременности у женщин, применяющих этот препарат, является низким. Однако если у женщины с установленной внутриматочной терапевтической системы, содержащей левоноргестрел, наступает беременность, относительная вероятность эктопической беременности выше.

Потеря нитей

Если при гинекологическом исследовании нити для удаления внутриматочной терапевтической системы не удаётся обнаружить в области шейки матки, необходимо исключить беременность. Нити могут быть втянуты в полость матки или канал шейки матки и становиться вновь видимыми после очередной менструации. Если беременность исключена, место расположения нитей обычно удаётся определить с помощью осторожного зондирования соответствующим инструментом. Если обнаружить нити не удаётся, возможно, что произошла экспульсия внутриматочной терапевтической системы из полости матки. Чтобы определить правильность расположения системы, можно использовать УЗИ. В случае его недоступности или безуспешности для определения локализации внутриматочной терапевтической системы используют рентгенологическое исследование.

Кисты яичников

Поскольку контрацептивный эффект левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы обусловлен, главным образом его местным действием, у женщин фертильного возраста обычно наблюдаются овуляторные циклы с разрывом фолликулов. Иногда атрезия фолликулов задерживается, и их развитие может продолжаться. Такие увеличенные фолликулы клинически невозможно отличить от кист яичника. О кистах яичников в качестве побочной реакции сообщалось приблизительно у 7% женщин, применявших внутриматочную терапевтическую систему, содержащую левоноргестрел. В большинстве случаев эти фолликулы не вызывают никаких симптомов, хотя иногда они сопровождаются болью внизу живота или болью при половом акте.

Как правило, кисты яичников исчезают самостоятельно на протяжении двух-трёх месяцев наблюдения. Если этого не произошло, рекомендуется продолжать наблюдение с помощью УЗИ, а также проведение лечебных и диагностических мероприятий. В редких случаях приходится прибегать к хирургическому вмешательству.

Применение левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы в комбинации с заместительной терапией эстрогенами

При применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы в комбинации с эстрогенами необходимо дополнительно учитывать информацию, указанную в инструкции по применению соответствующего эстрогена.

Влияние левоноргестрела на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не исследовалось. В случае развития головокружения следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  G03AC03, G03AD01

• Фармакологическая группа

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

• Коды МКБ 10

  N85.0 Железистая гиперплазия эндометрия

  N92 Обильные, частые и нерегулярные менструации

  Z30 Наблюдение за применением противозачаточных средств

  Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции

  Z30.5 Наблюдение за применением (внутриматочного) противозачаточного средства

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)