Левоноргестрел + Этинилэстрадиол

Комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат.

Контрацептивный эффект комбинации Левоноргестрел + Этинилэстрадиол осуществляется посредством трёх взаимодополняющих механизмов:

• подавления овуляции на уровне гипоталамо-гипофизарной регуляции;
• повышение вязкости секрета шейки матки, в результате чего она становится непроницаемой для сперматозоидов;
• изменения эндометрия, которое делает невозможной имплантацию оплодотворённой яйцеклетки.

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, менструальный цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность кровотечения, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о том, что при применении комбинированных пероральных контрацептивов снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептива) составляет менее 1. При пропуске приёма или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Левоноргестрел

Всасывание

После перорального приёма левоноргестрел быстро и полностью абсорбируется, максимальная плазменная концентрация (C_max), равная 3–4 нг/мл, достигается примерно через 1 час. Биодоступность левоноргестрела при пероральном приёме почти полная.

Распределение

Левоноргестрел связывается с альбумином плазмы крови и глобулином, связывающим половые гормоны. В свободном виде в плазме крови находится только около 1,3 % от общей концентрации левоноргестрела; около 64 % — специфически связаны с глобулином, связывающим половые гормоны и около 35 % — неспецифически связаны с альбумином. Индукция этинилэстрадиолом синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, влияет на связывание левоноргестрела с белками плазмы крови, вызывая увеличение фракции, связанной с глобулином, связывающим половые гормоны, и уменьшение фракции, связанной с альбумином. Кажущийся объём распределения (V_d) левоноргестрела составляет около 184 л после однократного приёма.

Биотрансформация

Левоноргестрел подвергается экстенсивному метаболизму. Основными метаболитами в плазме крови являются неконъюгированные и конъюгированные формы 3α,5β-тетрагидролевоноргестрела. По данным in vitro и in vivo исследований, основным ферментом, участвующим в метаболизме левоноргестрела, является CYP3A4. Клиренс из плазмы крови составляет 1,3–1,6 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация левоноргестрела в плазме крови снижается двухфазно. Период полувыведения (T_½) в терминальной фазе составляет 20–23 часа. Левоноргестрел не выводится в неизменённом виде, метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 1:1 с T_½ около 24 часов.

Равновесная концентрация

В результате ежедневного приёма концентрация левоноргестрела в плазме крови увеличивается примерно в 3–4 раза, достигая равновесной концентрации (C_ss) во второй половине цикла применения. На фармакокинетику левоноргестрела влияет концентрация глобулина, связывающего половые гормоны в плазме крови, которая при применении левоноргестрела вместе с этинилэстрадиолом возрастает примерно в 1,7 раза. При C_ss скорость клиренса сокращается примерно до 0,7 мл/мин/кг.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приёма внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. C_max в плазме крови, равная примерно 95 пг/мл, достигается за 1–2 часа. Во время всасывания и первого прохождения через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приёме внутрь составляет в среднем около 45 % (индивидуальные различия в пределах 20–65 %).

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью (приблизительно 98 %), хотя и неспецифично, связывается альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны. Кажущийся V_d этинилэстрадиола составляет 2,8–8,6 л/кг.

Биотрансформация

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации как в слизистой тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма — ароматическое гидроксилирование. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 2,3–7 мл/мин/кг.

Выведение

Уменьшение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер; первая фаза характеризуется T_½ около 1 часа, вторая — 10–20 часов. В неизменённом виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с T_½ около 24 часа.

Равновесная концентрация

При ежедневном пероральном приёме концентрация этинилэстрадиола в плазме крови немного увеличивается, достигая C_max 114 пг/мл в конце цикла. Учитывая изменчивый T_½ в терминальной фазе и ежедневный пероральный приём, C_ss достигается приблизительно через 1 неделю.

Контрацепция.

• Повышенная чувствительность к левоноргестрелу или этинилэстрадиолу;
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения);
• состояния, предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в том числе поражения клапанного аппарата сердца, нарушения ритма сердца, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий сердца; неконтролируемая артериальная гипертензия;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печёночная недостаточность и тяжёлые заболевания печени (до тех пор, пока печёночные тесты не придут в норму);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в том числе половых органов или молочных желёз) или подозрение на них;
• вагинальное кровотечение неясного генеза;
• беременность или подозрение на неё;
• период кормления грудью;
• длительная иммобилизация, серьёзное хирургическое вмешательство, хирургические операции на ногах, обширные травмы.

• Выраженные нарушения жирового обмена (ожирение, гиперлипидемия);
• тромбофлебит поверхностных вен;
• отосклероз с ухудшением слуха, идиопатическая желтуха или зуд во время предшествующей беременности;
• мигрень;
• врождённая гипербилирубинемия (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора);
• сахарный диабет;
• системная красная волчанка;
• гемолитический уремический синдром;
• болезнь Крона;
• серповидно-клеточная анемия;
• артериальная гипертензия.

Не назначается во время беременности или кормления грудью.

Если беременность выявляется во время приёма комбинации Левоноргестрел + Этинилэстрадиол, препарат сразу же отменяется. Однако обширные эпидемиологические исследования не выявили никакого повышенного риска дефектов развития у детей, рождённых женщинами, получавших половые гормоны до беременности или тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Приём комбинированных пероральных контрацептивов может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому, их использование противопоказано при лактации. Небольшое количество половых стероидов и/или их метаболитов может выводиться с молоком, однако не имеется подтверждения их негативного воздействия на здоровье новорождённого.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от лекарственной формы.

Побочные эффекты, наблюдаемые при применении препарата, классифицированы на категории в зависимости от частоты их возникновения: очень часто ≥1/10; часто >1/100, ≤1/10; иногда ≥1/1 000, ≤1/100; редко ≥1/10 000, ≤1/1 000; очень редко ≤1/10 000, включая отдельные сообщения.

Наиболее часто описываемыми нежелательными явлениями на фоне приёма комбинации Левоноргестрел + Этинилэстрадиол являются тошнота, боль в животе, увеличение массы тела, головная боль, снижение настроения, изменение настроения, болезненность молочных желёз, нагрубание молочных желёз. Эти явления встречаются у ≥1 % пациенток.

Серьёзными нежелательными явлениями являются артериальная и венозная тромбоэмболия.

Нежелательные явления (по классификации MedDRA), связь которых с приёмом комбинированных оральных контрацептивов не подтверждена, но и не опровергнута, приведены ниже.

Со стороны органа зрения

Редко — непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении).

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, боль в животе; нечасто — рвота, диарея.

Со стороны иммунной системы

Редко — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания

Нечасто — задержка жидкости.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — мигрень.

Нарушение психики

Часто — снижение настроения, перепады настроения; нечасто — снижение либидо; редко — повышение либидо.

Со стороны половых органов и молочной железы

Часто — болезненность молочных желёз, нагрубание молочных желёз; нечасто — гипертрофия молочных желёз; редко — выделения из половых путей, выделения из молочных желёз.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — сыпь, крапивница; редко — узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны сосудов

Редко — венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения (расчётная частота по данным эпидемиологических исследований у женщин, применявших комбинированные оральные контрацептивы), которые объединяют такие нозологические формы, как окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и тромбоэмболия/окклюзия лёгочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/церебральный инфаркт и инсульт, не классифицированный как геморрагический.

Общие расстройства

Часто — увеличение массы тела; редко — уменьшение массы тела.

Ниже перечислены нежелательные явления с очень низкой частотой или отсроченным развитием симптомов, которые предположительно связаны с приёмом комбинированных оральных контрацептивов.

Опухоли

• У женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы, очень незначительно повышена частота выявления рака молочной железы. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, повышение частоты развития рака у женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы, незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь с применением комбинированных оральных контрацептивов не выявлена.
• Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Прочие состояния

• Женщины с гипертриглицеридемией (повышенный риск панкреатита при применении комбинированных оральных контрацептивов).
• Повышение артериального давления.
• Наступление или ухудшение состояний, при которых связь с применением комбинированных оральных контрацептивов не является неоспоримой — желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней желчного пузыря; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом.
• Женщины с наследственным аигионевротичсским отёком — экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отёка.
• Нарушение функции печени.
• Нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность.
• Болезнь Крона, язвенный колит.
• Хлоазма.

Результаты лекарственного взаимодействия

• В результате взаимодействия пероральных контрацептивов с другими лекарственными средствами (индукторы ферментов) могут возникнуть прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного эффекта.

Симптомы

Тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения.

Лечение

Симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Сульфаниламиды, производные пиразолона способны усиливать метаболизм входящих в состав препарата стероидных гормонов.

Длительное лечение препаратами, индуцирующими ферменты печени, в результате которого повышается клиренс половых гормонов, может вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности комбинации Левоноргестрел + Этинилэстрадиол. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицина; также есть предположения в отношении окскарбазепина, топирамата, фелбамата, ритонавира и гризеофульвина и препаратов, содержащих зверобой.

Контрацептивная защита снижается при приёме антибиотиков (таких как ампициллины и тетрациклины), так как, по некоторым данным, некоторые антибиотики могут снижать внутрипечёночную циркуляцию эстрогенов, тем самым, понижая концентрацию этинилэстрадиола.

Пероральные комбинированные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов (например, циклоспорина и ламотриджина).

При приёме эстроген-гестагенных препаратов может потребоваться коррекция режима дозирования гипогликемических препаратов и непрямых антикоагулянтов.

Приём препарата не влияет на способность управления автомобилем и на работу с другими механизмами.

• АТХ

  G03AA07, G03AB03

• Фармакологическая группа

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  Z30 Наблюдение за применением противозачаточных средств

  Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)