Левосимендан

Левосимендан — кардиотонический препарат, повышает чувствительность сократительных белков к кальцию путём связывания с тропонином C миокарда в кальциево-зависимой фазе, увеличивает силу сердечных сокращений, не влияет на расслабление желудочков. Открывает АТФ-чувствительные кальциевые-каналы в гладких мышцах сосудов, и таким образом вызывает расслабление системных и коронарных артерий и вен. Является селективным ингибитором ФДЭ 3 in vitro.

Благодаря наличию положительного инотропного и вазодилатирующего действия, при сердечной недостаточности повышает силу сердечных сокращений и уменьшает как преднагрузку, так и постнагрузку. Активирует ишемизированный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса. При назначении в рекомендованном диапазоне доз образуется один терапевтически активный метаболит, который даёт схожие с левосименданом гемодинамические эффекты, сохраняющиеся до 7–9 дней после прекращения 24 часовой инфузии левосимендана.

Инфузии препарата увеличивают коронарный кровоток у пациентов, перенёсших операции на сердце, и улучшают перфузию миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Эти положительные эффекты достигаются без значительного увеличения потребления миокардом кислорода. Значительно снижает содержание эндотелина-1 у больных с хронической сердечной недостаточностью. При соблюдении рекомендованной скорости введения не увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме. Приводит к дозозависимому увеличению сердечного выброса и ударного объёма, а также к дозозависимому снижению давления в лёгочно-капиллярной сети, среднего артериального давления и общего периферического сопротивления сосудов.

Гемодинамические эффекты сохраняются, как минимум на протяжении 24 часов и могут наблюдаться вплоть до 9 дней после прекращения 6 часовой инфузии.

В диапазоне терапевтических доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин имеет линейную фармакокинетику. Объём распределения (V_d) — около 0,2 л/кг. Связь с белками плазмы (в первую очередь с альбумином) — 97–98 %. Связь с белками активного метаболита (OR-1896) — 40 %. Полностью метаболизируется. Первичный метаболизм осуществляется путём конъюгации с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и цистеиновыми конъюгатами. Около 5 % введённой дозы метаболизируется в тонком кишечнике путём восстановления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется при участии N-ацетилтрансферазы до активного метаболита (OR-1896). Скорость ацетилирования генетически детерминирована. У «быстрых ацетиляторов» концентрация метаболита (OR-1896) немного выше, чем у «медленных ацетиляторов» (при использовании рекомендованных доз клинического значения не имеет). В исследованиях in vitro показано, что левосимендан может умеренно ингибировать цитохром CYP2D6. Левосимендан, OR-1855 и OR-1896 не ингибируют CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2E1 или CYP3A4 в концентрациях, достигающихся после введения рекомендованных доз препарата. Кроме того, левосимендан не ингибирует CYP1A1, и ни OR-1855, ни OR-1896 не ингибируют CYP2C9 или CYP2D6. Результаты исследования взаимодействия с варфарином, фелодипином и итраконазолом подтверждают, что левосимендан не ингибирует CYP3A4 и CYP2C9. Клиренс — около 3 мл/мин/кг, период полувыведения (T_½) — около 60 минут. 54 % дозы выводится почками, 44 % — с каловыми массами. Более 95 % дозы выводится в течение 1 недели. Незначительное количество препарата (<0,05 % дозы) выводится в неизменённом виде почками. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются и выводятся медленно. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается примерно через 2 дня после прекращения введения препарата. T_½ метаболитов — около 75–80 часов. Выведение активного метаболита OR-1896 полностью не изучено.

Объём распределения и общий клиренс прямо пропорционально зависит от массы тела. У детей в возрасте от 3 месяцев до 6 лет фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозы сходна с фармакокинетикой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучена. Фармакокинетика левосимендана у здоровых лиц не отличается от таковой у пациентов с лёгкой и умеренной степенью хронической почечной недостаточности. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не изучено. Данные о фармакокинетике активного метаболита при хронической почечной недостаточности ограничены. У пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности, связанной с циррозом, выведение левосимендана несколько замедленно. Влияние умеренной и тяжёлой степени печёночной недостаточности на фармакокинетику не изучено. Фармакокинетика активного метаболита при печёночной недостаточности не исследовалась. Фармакокинетика левосимендана не зависит от возраста, расы и пола.

Краткосрочное лечение острой декомпенсации тяжёлой хронической сердечной недостаточности, острая левожелудочковая недостаточность при остром инфаркте миокарда (в качестве дополнительной терапии в ситуациях, когда стандартная терапия, например диуретики, ингибиторы АПФ и препараты дигиталиса, не оказывает достаточного эффекта и появляется необходимость в инотропной поддержке).

• Повышенная чувствительность к левосимендану;
• механическая обструкция, препятствующая заполнению и/или выбросу крови из желудочков;
• тяжёлая почечная (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин);
• печёночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• выраженная артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт.ст.);
• выраженная тахикардия (частота сердечных сокращений более 120 уд/мин);
• желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе;
• нескорректированная гипокалиемия или гиповолемия;
• период лактации.

• Лёгкая или умеренная почечная/печёночная недостаточность;
• сопутствующая анемия;
• артериальная гипотензия;
• тахикардия и фибрилляция предсердий;
• существующая ишемия миокарда;
• удлинение интервала Q-T вне зависимости от его этиологии или при одновременном назначении препаратов, удлиняющих интервал Q-T (только под тщательным контролем ЭКГ);
• острая сердечная недостаточность, обусловленная внекардиальными причинами;
• декомпенсация хронической сердечной недостаточности после хирургической операции, а также у пациентов, ожидающих трансплантацию;
• беременность;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения левосимендана при беременности не проведено.

В экспериментальных исследованиях отмечено токсическое действие на репродукцию.

Применение в период беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения левосимендана в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком.

Необходимо отказаться от грудного вскармливания на период 14 дней после инфузии.

Внутривенно (возможно введение как в центральные, так и в периферические вены). Дозы и длительность терапии устанавливаются индивидуально в зависимости от состояния пациента и его реакции на терапию.

Начальная доза — 6–12 мкг/кг при длительности введения не более 10 минут, затем переходят на длительное непрерывное введение со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Более низкая доза 6 мкг/кг рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующую внутривенную терапию вазодилататорами и/или инотропными средствами. Назначение более высокой нагрузочной дозы 12 мкг/кг сопровождается более выраженным гемодинамическим эффектом, однако, при этом может увеличиваться частота преходящих побочных эффектов.

Реакцию пациента на терапию следует оценивать при введении нагрузочной дозы или в течение 30–60 минут после коррекции дозы или в зависимости от клинической картины. При выраженных изменениях показателей гемодинамики (выраженное снижение артериального давления, тахикардия), скорость введения уменьшают до 0,05 мкг/кг/мин или прекращают инфузию. При хорошей переносимости начальной дозы и переносится и есть необходимость в увеличении гемодинамического эффекта, скорость введения может быть увеличена до 0,2 мкг/кг/мин. Рекомендуемая длительность инфузии — 24 часа.

Частые (1–10 %)

Снижение гемоглобина, гипокалиемия, головная боль (5 %) головокружение, снижение артериального давления (5 %), ишемия миокарда (2 %), экстрасистолия (1,3 %), фибрилляция предсердий (1.4 %), тахикардия (2,4 %), желудочковая тахикардия (1 %), тошнота, рвота.

Нечастые (0,1–1 %)

Трепетание предсердий (0,9 %). Среди всех зарегистрированных побочных реакций 83 % возникали в процессе лечения и 17 % — после окончания лечения.

Большинство побочных реакций (98.6 %) были отмечены в течение 3 дней после начала инфузии.

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления; тахикардия и удлинение интервала QT (дозы 0,4 мкг/кг/мин и выше).

Лечение

При снижении артериального давления — парентеральное введение жидкости, допамин — для больных с хронической сердечной недостаточностью и эпинефрин — для больных, перенёсших кардиохирургическую операцию. Необходимо проводить постоянный контроль ЭКГ, гемодинамики (с использованием инвазивных методов) и содержания электролитов в сыворотке крови. Передозировка приводит к увеличению концентрации в плазме активного метаболита, что в свою очередь может привести к более выраженному и длительному эффекту в отношении частоты сердечных сокращений. Это в свою очередь требует увеличения времени наблюдения за пациентом.

Выведение активного метаболита полностью ещё не изучено, и возможные взаимодействия, связанные с выведением этого метаболита, не могут быть точно прогнозируемы. Возможное взаимодействие может привести к более выраженному и длительному эффекту в отношении частоты сердечных сокращений (длительность этого эффекта может превышать 7–9 суток).

Не смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением фуросемида, дигоксина, нитроглицерина.

Фармакокинетического взаимодействия дигоксина и левосимендана не выявлено.

Препарат можно назначать пациентам, получающим β-адреноблокаторы без снижения эффективности левосимендана.

Одновременное назначение изосорбида мононитрата и левосимендана здоровым лицам приводило к значительному усилению ортостатической гипотензии.

После одновременного назначения нитратов и левосимендана у пациентов не отмечалось нарастания снижения артериального давления.

Использовать только в условиях стационара, располагающего необходимым оборудованием для контроля за жизненно важными функциями и имеющего медицинский персонал с опытом работы с инотропными препаратами.

Гемодинамические благоприятные эффекты в отношении минутного объёма кровообращения и давления в лёгочной капиллярной сети сохраняются как минимум 24 часа после прекращения 24 часовой инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов ранее не определялась (влияние на артериальное давление, как правило, длится 3–4 дня, на частоту сердечных сокращений — в течение 7–9 дней).

Во время лечения необходимо постоянно мониторировать ЭКГ, артериальное давление, частоту сердечных сокращений и диурез. Кроме того, необходимо следить за симптомами хронической сердечной недостаточности, для чего рекомендуется инвазивные методы контроля гемодинамики.

Неинвазивный контроль рекомендуется после окончания инфузии как минимум в течение 3 дней или до тех пор, пока гемодинамика не станет стабильной. У пациентов с лёгкой или умеренной степенью почечной или печёночной недостаточности контроль рекомендуется проводить как минимум в течение 5 дней.

Может вызывать гипокалиемию, поэтому перед назначением препарата следует скорректировать имеющуюся гипокалиемию, а в период лечения контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови.

Перед началом лечения следует скорректировать тяжёлую гиповолемию.

Опыт одновременного назначения др. инотропных агентов (за исключением дигоксина) вместе с левосименданом или после левосимендана ограничен. Пациентам с тяжёлыми нарушениями сердечной деятельности препарат должен назначаться под постоянным контролем минутного объёма кровообращения и давления заполнения левого желудочка.

У пациентов с постоянной формой желудочковой тахикардии, перемежающейся тахикардией, не связанной с реперфузией, или угрожающими жизни формами аритмии до начала лечения следует устранить аритмию и стабилизировать их состояние.

Информация о применении препарата при ГОКМП, гипертрофической КМП, тяжёлой недостаточности митрального клапана, разрыве миокарда, гемотампонаде сердца, инфаркте правого желудочка и потенциально угрожающих жизни аритмиях длительностью 3 и более месяцев, а также у детей и подростков до 18 лет отсутствует.

Опыт применения левосимендана у беременных женщин отсутствует. В экспериментальных исследованиях отмечено токсическое действие на плод, в связи с чем левосимендан следует назначать беременным женщинам только в том случае, если польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком, поэтому необходимо воздерживаться от кормления грудью в течение 14 дней после инфузий.

При отмене препарата не наблюдается синдрома «рикошета» или каких-либо признаков привыкания к препарату.

Для приготовления инфузионного раствора с концентрацией 0,025 мг/мл необходимо смешать 5 мл 2,5 мг/мл раствора для инфузий (концентрированного) с 500 мл 5 % раствора декстрозы.

Цвет концентрата при хранении может превращаться в оранжевый, но это не свидетельствует о потере свойств.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 24 часов при температуре 25 °C.

Раствор препарата следует вводить немедленно после приготовления. Если приготовленный инфузионный раствор не использован немедленно, время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C.

• АТХ

  C01CX08

• Фармакологическая группа

  Сердечные гликозиды и негликозидные кардиотонические средства

• Код МКБ 10

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)