Ликсисенатид

Ликсисенатид является сильным и селективным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Рецептор ГПП-1 является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков. Действие ликсисенатида связано с его специфическим взаимодействием с рецепторами ГПП-1, приводящим к увеличению внутриклеточного содержания цАМФ. Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков в ответ на гипергликемию. При снижении концентрации глюкозы в крови до нормальных значений стимуляция секреции инсулина прекращается, что уменьшает риск развития гипогликемии. При гипергликемии ликсисенатид одновременно подавляет секрецию глюкагона, однако при этом сохраняется защитная реакция секреции глюкагона в ответ на гипогликемию.

Показана тенденция к инсулинотропной активности ликсисенатида, включая увеличение биосинтеза инсулина и стимуляцию бета-клеток панкреатических островков у животных. Ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счёт этого скорость повышения концентрации глюкозы в крови после приёма пищи. Влияние на опорожнение желудка может также способствовать снижению массы тела.

Всасывание

После подкожного введения ликсисенатида пациентам с сахарным диабетом типа 2 скорость его абсорбции является высокой и не зависит от введённой дозы. Независимо от дозы и того, вводился ли ликсисенатид однократно или ежедневно многократно, у пациентов с сахарным диабетом типа 2 медиана TC_max ликсисенатида в крови составляет 1–3,5 часа. Отсутствуют клинически значимые различия в скорости абсорбции ликсисенатида, когда он вводится подкожно в область живота, бедра или плеча.

Распределение

Ликсисенатид имеет умеренную степень связи с белками крови у человека (55 %). Независимо от вводимой дозы, объём распределения (V_d) после подкожного введения ликсисенатида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 составляет 90–140 л после однократного введения и 90–120 л при повторном введении (в состоянии достижения C_ss ликсисенатида в крови).

Биотрансформация

Как пептид ликсисенатид выводится с помощью гломерулярной фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и метаболической деградацией, приводящей к образованию более мелких пептидов и аминокислот, которые повторно вовлекаются в белковый обмен.

Элиминация

После повторного введения пациентам с сахарным диабетом типа 2 среднее значение периода полувыведения (T_½) обычно находилось в диапазоне 1,5–4,5 часа, и среднее значение клиренса находилось в диапазоне 20–67 л/ч (в состоянии достижения C_ss ликсисенатида в крови).

Особые группы пациентов

Половая принадлежность

По данным анализа популяционных фармакокинетических данных, половая принадлежность не влияет на фармакокинетику ликсисенатида.

Пациенты пожилого возраста

По данным анализа популяционных фармакокинетических показателей у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и анализа фармакокинетических исследований, проведённых у лиц пожилого возраста без сахарного диабета, возраст не оказывает клинически значимое воздействие на фармакокинетику ликсисенатида.

Этническая принадлежность

По данным фармакокинетических исследований, проведённых у лиц европеоидной расы, японцев и китайцев, этническая принадлежность не оказывает клинически значимый эффект на фармакокинетику ликсисенатида.

Печёночная недостаточность

Так как ликсисенатид выводится главным образом почками, не проводились никакие фармакокинетические исследования у пациентов с острым или хроническим нарушением функции печени. Не ожидается, что нарушение функции печени способно повлиять на фармакокинетику ликсисенатида.

Почечная недостаточность

Не наблюдались значимые различия в средних значениях клиренса, C_max в крови и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») ликсисенатида при нормальной функции почек и почечной недостаточности лёгкой степени. При увеличении степени тяжести недостаточности средние значения C_max и AUC увеличивались.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых для достижения гликемического контроля у пациентов, сахарный диабет которых не контролируется проводимой гипогликемической терапией.

Ликсисенатид показан в комбинации со следующими пероральными гипогликемическими лекарственными средствами:

• метформином;
• пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины;
• комбинацией этих лекарственных средств.

Ликсисенатид показан в комбинации с базальным инсулином:

• в монотерапии;
• в комбинации с метформином;
• в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины.

• Повышенная чувствительность к ликсисенатиду;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжёлые заболевания желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

Панкреатит в анамнезе.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ликсисенатида при беременности не проведено.

Исследования, проведённые у животных, продемонстрировали эмбрио- и фетотоксическое действие.

В период лечения ликсисенатидом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если пациентка планирует беременность или у неё диагностирована беременность, лечение ликсисенатидом следует прекратить.

Применение ликсисенатида в период беременности противопоказано.

Во время беременности рекомендуется применение инсулина.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ликсисенатида в период грудного вскармливания не проведено.

Не известно, выводится ли ликсисенатид с грудным молоком. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Подкожно в область плеча, бедра и передней брюшной стенки 1 раз в сутки. Препарат применяют за 1 час перед утренним или вечерним приёмом пищи по 10 или 20 мкг (в зависимости от уровня гипергликемии).

Частота возникновения нежелательных реакций определялась следующим образом: очень часто: ≥10 %; часто: ≥1 % — <10 %; нечасто: ≥0,1 % — <1 %; редко: ≥0,01 % -<0,1 %; очень редко: <0,01 %.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были тошнота и рвота. Эти реакции были, главным образом, слабовыраженными и преходящими.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — грипп, инфекции верхних отделов дыхательных путей.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто — гипогликемия, протекающая с клинической симптоматикой (когда ликсисенатид применяется в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и/или базальным инсулином).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — диспепсия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — боли в спине.

Симптомы

Во время 13-недельного клинического исследования пациентам с сахарным диабетом типа 2 вводились дозы ликсисенатида до 30 мкг 2 раза в сутки. Эти дозы хорошо переносились, наблюдалось только увеличение частоты возникновения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лечение

В зависимости от клинических проявлений и симптомов у пациента, следует проводить соответствующую поддерживающую терапию, а доза ликсисенатида должна быть снижена до предписанной.

Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома P450. В in vitro исследованиях, проведенных у человека, ликсисенатид не нарушал активности протестированных изоферментов цитохрома P450 или транспортёров.

Задержка опорожнения желудка при применении ликсисенатида может повлиять на скорость абсорбции лекарственных препаратов, принимаемых внутрь. Для принимаемых внутрь лекарственных препаратов, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, пациентам следует рекомендовать принимать эти лекарственные препараты, как минимум, за 1 час до или спустя 11 часов после инъекции ликсисенатида.

Парацетамол — не требуется коррекции дозы парацетамола при его применении совместно с ликсисенатидом.

Пероральные контрацептивные лекарственные средства — не требуется коррекции дозы пероральных контрацептивных препаратов.

Аторвастатин — не требуется коррекции дозы аторвастатина при его совместном применении с ликсисенатидом.

Варфарин — не требуется коррекции дозы варфарина при его совместном применении с ликсисенатидом.

Дигоксин — не требуется коррекции дозы дигоксина при его совместном применении с ликсисенатидом.

Рамиприл — не требуется коррекции дозы рамиприла при его совместном применении с ликсисенатидом.

Применение при сахарном диабете 1 типа

Отсутствует терапевтический опыт применения ликсисенатида у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, и его применение у таких пациентов противопоказано. Применение ликсисенатида при диабетическом кетоацидозе противопоказано.

Риск панкреатита

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Характерным симптомом острого панкреатита являются длительно сохраняющиеся сильные боли в животе. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить лечение ликсисенатидом; при подтверждении диагноза острого панкреатита возобновлять лечение ликсисенатидом нельзя. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Применение при тяжёлом гастропарезе

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может ассоциироваться с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Применение ликсисенатида у пациентов с тяжёлыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез, до настоящего времени не изучалось, и поэтому у таких пациентов применение ликсисенатида противопоказано.

Риск развития гипогликемии

Пациенты, получающие лечение ликсисенатидом в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или комбинацией базального инсулина и перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины, могут иметь повышенный риск развития гипогликемии. Для уменьшения риска развития гипогликемии может быть рассмотрен вопрос о снижении дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина.

Не проводились исследования по влиянию ликсисенатида на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. При применении препарата в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином пациенты должны быть информированы о необходимости соблюдения мер предосторожности для предупреждения возникновения гипогликемии во время управления транспортными средствами или при занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

• АТХ

  A10BJ03, A10BX10

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)