Линаглиптин

Гипогликемический препарат.

Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов — глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Эти гормоны быстро разрушаются ферментом дипептидилпептидаза-4. Оба инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида в течение суток низкие, но быстро повышаются в ответ на приём пищи. Глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид усиливают биосинтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, глюкагоноподобный пептид-1 снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени.

Линаглиптин активно связывается с ферментом дипептидилпептидазой-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации уровня глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10 000 раз большей селективностью по отношению к дипептидилпептидазе-4 по сравнению с ферментами дипептилпептидазы-8 или дипептилпептидазы-9 in vitro.

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с инсулином, комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимеперидом было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина и уменьшение уровня глюкозы плазмы натощак.

Применение линаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапию

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон) было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина (на 0,59 % по сравнению с плацебо; исходное значение гликозилированного гемоглобина составляло около 8,2 %) и уменьшение уровня глюкозы плазмы натощак (снижение на 14 мг/дл (0,8 ммоль/л) по сравнению с плацебо).

Применение линаглиптина в качестве монотерапии и в составе исходной комбинированной терапии с метформином у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарного диабета 2 типа (с выраженной гипергликемией)

В ходе клинических исследований было доказано, что как монотерапия линаглиптином, так и комбинированная терапия линаглиптином и метформином приводили к статистически значимому снижению гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) на 2,0 % и 2,8 % соответственно (исходное значение HbA_1c составляло 9,9 % и 9,8 % соответственно). Показатель разницы в методах лечения -0,8 % (95 % ДИ от -1,1 до -0,5) продемонстрировал преимущества исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином над монотерапией линаглиптином (p <0,0001).

Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых добровольцев после приёма линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, максимальная плазменная концентрация (C_max) линаглиптина достигалась через 90 минут.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается, как минимум, двухфазно.

Терминальный период полувыведения (T_½) длительный, более 100 часов, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом дипептидилпептидазой-4, однако, так как связь обратимая, накопления линаглиптина не происходит. Эффективный период полувыведения после многократного приёма линаглиптина в дозе 5 мг составляет, примерно, 12 часов. В случае приёма линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после третьей дозы.

Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, аналогичной.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет, примерно, 30 %. Приём линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для P-гликопротеина и изофермента CYP3A4. Ритонавир, как потенциальный ингибитор Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, может вдвое увеличивать значение AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»).

Рифампицин, как потенциальный индуктор P-гликопротеина и изофермента CYP3A4, может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.

Распределение

Объём распределения после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет, примерно, 1 110 литров, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99 %, а при концентрации более 30 нмоль/л — 75–89 %, что отражает насыщение связывания линаглиптина с дипептидилпептидазой-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение дипептидилпептидазой-4, 70–80 % линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с дипептидилпептидазой-4), а 30–20 % линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Биотрансформация

Около 5 % линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.

Элиминация

Преимущественный путь выведения — через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченного линаглиптина [¹⁴C] у здоровых добровольцев выводилось, примерно, 85 % дозы (через кишечник 80 % и почками 5 %) при клиренсе креатинина, примерно, 70 мл/мин.

Сахарный диабет 2 типа:

• в качестве монотерапии — у пациентов с неадекватным контролем гликемии только на фоне диеты и физических упражнений, при непереносимости метформина или при противопоказании к его применению вследствие почечной недостаточности;
• в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами;
• в качестве трёхкомпонентной комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами;
• в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с инсулином или многокомпонентной терапии с инсулином и метформином и/или пиоглитазоном и/ или производными сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами.

• Повышенная чувствительность к линаглиптину;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения линаглиптина при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Применение линаглиптина во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения линаглиптин в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли линаглиптин в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования выявили выделение линаглиптина в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Рекомендуемая доза составляет 5 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки, внутрь.

Линаглиптин может приниматься независимо от приёма пищи в любое время дня.

При пропуске очередного приёма пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Монотерапия

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности.

Со стороны дыхательной системы

Кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Панкреатит.

Инфекционные заболевания

Назофарингит.

В сочетании с метформином

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности.

Со стороны дыхательной системы

Кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Панкреатит.

Инфекционные заболевания

Назофарингит.

При применении линаглиптина с производными сульфонилмочевины

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности.

Метаболические нарушения

Гипертриглицеридемия.

Со стороны дыхательной системы

Кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Панкреатит.

Инфекционные заболевания

Назофарингит.

При применении линаглиптина с пиоглитазоном

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности.

Метаболические нарушения

Гиперлипидемия.

Со стороны дыхательной системы

Кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Панкреатит.

Инфекционные заболевания

Назофарингит.

Прочие

Увеличение массы тела.

При применении линаглиптина с инсулином

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности.

Со стороны дыхательной системы

Кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Панкреатит, запор.

Инфекционные заболевания

Назофарингит.

При применении линаглиптина с метформином и производными сульфонилмочевины

Со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность.

Метаболические нарушения

Гипогликемия.

Со стороны дыхательной системы

Кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Панкреатит.

Инфекционные заболевания

Назофарингит.

При применении линаглиптина с метформином и пиоглитазоном

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности.

Метаболические нарушения

Гиперлипидемия.

Со стороны дыхательной системы

Кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Панкреатит.

Инфекционные заболевания

Назофарингит.

Прочие

Увеличение массы тела.

Постмаркетинговый опыт применения

Со стороны иммунной системы

Ангионевротический отёк, крапивница.

Со стороны пищеварительной системы

Острый панкреатит.

Со стороны кожных покровов

Сыпь.

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг, нет.

В случае передозировки рекомендуется использовать обычные меры поддерживающего характера, например, удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Линаглиптин является слабым, конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4. Линаглиптин не ингибирует другие изоферменты CYP и не является их индуктором. Линаглиптин является субстратом для P-гликопротеина (P-gp) и ингибирует в небольшой степени опосредованный P-гликопротеином транспорт дигоксина.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo

Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных препаратов, что доказано в условиях in vivo, и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к лекарственным взаимодействиям с субстратами для CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-гликопротеином и транспортными молекулами органических катионов.

Метформин

Совместное применение метформина (многократный ежедневный приём дозы 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз в день (выше терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов.

Производные сульфонилмочевины

Фармакокинетика линаглиптина (5 мг) не изменялась при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза глибурида 1,75 мг) и многократного приёма линаглиптина внутрь (по 5 мг): Однако отмечалось клинически, незначительное снижение значений AUC и C_max глибенкламида на 14 %. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном СУР2С9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.,

Тиазолидиндионы

Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг в день (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по,45 мг в день (многократный приём); который является субстратом для C YP2C8, и CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP2C8, и подтверждает заключение об отсутствии существенного ингибирующего влияния линаглиптина in vivo на CYP3A4.

Ритонавир

Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный приём дозы 200 мг внутрь), активного ингибитора P-гликопротеина (P-gp) и изофермента CYP3A4, увеличивало, значения AUC и C_max линаглиптина, примерно, в 2 раза, и в 3 раза, соответственно. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами P-гликопротеина и CYP3A4 не ожидается, и изменения дозы не требуется.

Рифампицин

Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина, активного индуктора P-гликопротеина и изофермента CYP3A4, приводило к снижению значений AUC и C_max линаглиптина, соответственно на 39,6 % и 43,8 %, и к снижению ингибирования базальной активности дипептидилпептидазы-4, примерно, на 30 %. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами P-гликопротеина будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.

Дигоксин

Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг в день) и дигоксина (0,25 мг в день) не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта, опосредуемого P-гликопротеином.

Варфарин

Линаглиптин, применявшийся многократно в дозе 5 мг в день, не изменял фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.

Симвастатин

Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно — в дозе 10 мг в день (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являющегося чувствительным субстратом для CYP3A4. После приёма линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшегося в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34 %, а величина C_max — на 10 %. Таким образом, линаглиптин является слабым ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP3A4. Изменения дозы при одновременном приёме с препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, считается нецелесообразным.

Пероральные контрацептивные препараты

Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг, с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.

Линаглиптин противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в виде монотерапии была сопоставима с плацебо.

В клинических исследованиях сообщалось, что частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона), была сходной с соответствующим эффектом плацебо.

Производные сульфонилмочевины, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины.

Применение линаглиптина не увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами применялся у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Линаглиптин обеспечивал значительное снижение концентрации гликозилированного гемоглобина и концентрации глюкозы натощак. Коррекции дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек, печени и у пожилых пациентов не требуется. Применение линаглиптина у пациентов старше 70 лет Применение линаглиптина приводило к значимому снижению гликозилированного гемоглобина A (HbA_1C) (на 0,64 % по сравнению с плацебо; исходный уровень HbA_1C составлял около 7,8 %). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН).

Кардиоваскулярный риск

Лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, существенно реже, чем в объединённой группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (относительный риск 0,34; 95 % доверительный интервал 0,17; 0,70).

Постмаркетинговый опыт применения

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит приём препарата должен быть отменён.

Исследований влияния линаглиптина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, в связи с возможным развитием головокружения, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  A10BH05

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)