Линаглиптин + Метформин

Комбинированный гипогликемический препарат для перорального применения.

Линаглиптин

Является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов — ГПП 1-го типа (ГПП-1) и ГИП. Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальная концентрация ГПП-1 и ГИП в течение суток низкая, она быстро повышается в ответ на приём пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того ГПП-1 снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4, его селективность по отношению к ДПП-4 in vitro в 10 000 раз выше селективности по отношению к ДПП-8 или ДПП-9.

Метформин

Является бигуанидом и обладает гипогликемическим эффектом, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому его приём не приводит к гипогликемии.

Исследования биоэквивалентности, проводившиеся у здоровых добровольцев, показали, что комбинация Линаглиптин + Метформин биоэквивалента отдельно применяемым линаглиптину и метформину.

Применение комбинации Линаглиптин + Метформин вместе с пищей не приводило к изменению фармакокинетических показателей линаглиптина. AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») метформина не изменялась, однако средняя максимальная плазменая концентрация (C_max) метформина в случае применения с пищей снижалась на 18 %. В случае применения комбинации Линаглиптин + Метформин вместе с пищей наблюдалось увеличение времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) метформина в сыворотке крови на 2 часа. Клиническая значимость этих изменений маловероятна.

Ниже приведены фармакокинетические свойства отдельных активных компонентов комбинации Линаглиптин + Метформин.

Линаглиптин

Абсорбция

Линаглиптин после приёма внутрь в дозе 5 мг у здоровых добровольцев быстро всасывается, C_max в плазме достигается через 1,5 часа.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается как минимум в две фазы, терминальный период полувыведения (T_½) длительный (более 100 часов). T_½, определявшийся после многократного приёма внутрь линаглиптина в дозе 5 мг, составляет приблизительно 12 часов. В случае приёма линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день C_ss в плазме достигается после третьей дозы.

После приёма линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC в период C_ss в плазме крови увеличивается по сравнению со значением AUC после приёма первой дозы примерно на 33 %. Межиндивидуальные и внутрииндивидуальные коэффициенты вариации для AUC линаглиптина небольшие (соответственно 12,6 и 28,5 %).

С увеличением дозы линаглиптина значение AUC в плазме увеличивается в менее пропорциональной степени. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 в основном сходна.

Всасывание

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30 %. Приём линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не приводит к клинически значимому влиянию на фармакокинетику линаглиптина.

Распределение

Средний объём распределения (V_d) после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг у здоровых добровольцев составляет около 1 110 л, что указывает на широкое распределение линаглиптина в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации. При концентрации 1 нмоль/л связывание составляет около 99 %, а при увеличении концентрации линаглиптина до >30 нмоль/л — уменьшается до 75–89 %, что отражает насыщение связи с ДПП-4 по мере увеличения концентрации линаглиптина. При высокой концентрации линаглиптина, когда связывание с ДПП-4 достигает максимума, 70–80 % линаглиптина связывается с другими белками плазмы, а 20–30 % — находится в свободном состоянии.

Биотрансформация

Идентифицирован один основной метаболит линаглиптина. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью и не влияет на ингибирующую активность линаглиптина в отношении ДПП-4.

Выведение

После применения ¹⁴C-меченного линаглиптина внутрь у здоровых добровольцев в течение 4 дней выводится около 85 % дозы, в том числе через кишечник — примерно 80 %, а почками — 5 %. Почечный клиренс составляет примерно 70 мл/мин.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

В период C_ss в плазме крови у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточностью и здоровых добровольцев воздействие линаглиптина было сходным. У пациентов со средней и тяжёлой почечной недостаточностью отмечалось умеренное по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (примерно в 1,7 и 1,4 раза соответственно) увеличение воздействия линаглиптина. В ходе гемодиализа и перитонеального диализа не ожидается клинически значимое выведение линаглиптина. У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы линаглиптина не требуется.

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой печёночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью) и пациентов с нормальной функцией печени значения AUC и C_max линаглиптина были сходными. Коррекция дозы линаглиптина у пациентов с печёночной недостаточностью не требуется.

Метформин

Абсорбция

После приёма метформина внутрь C_max достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина после приёма внутрь в дозе 500 и 850 мг составляет примерно 50–60 %. После приёма внутрь неабсорбировавшаяся часть метформина, около 20–30 %, выводится через кишечник.

Метформину свойственна нелинейная фармакокинетика всасывания.

При применении метформина в рекомендуемых дозах C_ss в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и как правило составляет менее 1 мкг/мл.

Пища уменьшает степень всасывания метформина и несколько замедляет скорость его абсорбции.

Распределение

Связывание метформина с белками плазмы незначительно. V_d варьирует от 63 до 276 л.

Биотрансформация

Метформин подвергается метаболизму в очень слабой степени. Метформин выводится почками в неизменённом виде. У человека метаболиты метформина не идентифицированы.

Выведение

Почечный клиренс метформина превышает 400 мл/мин, что указывает на его выведение путём активной канальцевой секреции. После приёма метформина внутрь T_½ составляет примерно 6,5 часа.

В случае нарушения функции почек почечный клиренс метформина уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому T_½ удлиняется, что приводит к увеличению концентрации метформина в плазме крови.

Сахарный диабет 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля в тех случаях, когда целесообразно одновременное применение линаглипгина и метформина — у пациентов, лечение которых метформином недостаточно эффективно, или пациентов, которые уже получают с хорошим эффектом комбинацию линаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов.

Комбинация Линаглиптин + Метформин может назначаться в комбинации с препаратами группы сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам, у которых применение метформина и производных сульфонилмочевины в максимальных переносимых дозах недостаточно эффективно.

Комбинация Линаглиптин + Метформин может назначаться в комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам, у которых применение метформина и инсулина не обеспечивает адекватный гликемический контроль.

Повышенная чувствительность; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома; почечная недостаточность или нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин); острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек — дегидратация (при диарее, рвоте), тяжёлые инфекционные заболевания, шок; клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда); печёночная недостаточность, нарушение функции печени; острая алкогольная интоксикация; хронический алкоголизм; возраст до 18 лет (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности); беременность и период грудного вскармливания (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности); обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии; применение в течение <48 часов до и 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. «Взаимодействие»); лактоацидоз (в том числе в анамнезе); соблюдение гипокалорийной диеты (<1 000 ккал/сут).

Панкреатит в анамнезе; лица старше 60 лет, выполняющие тяжёлую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них молочнокислого ацидоза.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Линаглиптин + Метформин при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Доклинические исследования не выявили тератогенное действие.

В течение беременности необходимо применение инсулина, который позволяет поддерживать концентрацию глюкозы в крови на близком к норме уровне, тем самым снижая риск развития у плода нарушений, обусловленных повышенным содержанием глюкозы.

Применение комбинации Линаглиптин + Метформин во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Линаглиптин + Метформин в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли линаглиптин в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования выявили выделение линаглиптина в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Метформин проникает в грудное молоко.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, во время еды, дозу подбирают индивидуально. Рекомендуемая доза комбинации составляет 2,5 + 500; 2,5 + 850 или 2,5 + 1 000 мг 2 раза в день. Максимальная суточная доза — 5 мг линаглиптина и 2 000 мг метформина.

Со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель.

Со стороны органов пищеварения

Снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота; панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Назофарингит.

Симптомы

Во время контролируемых клинических исследований, проводившихся у здоровых добровольцев, однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (что эквивалентно 120-кратной рекомендуемой дозе), переносились хорошо. Опыта применения линаглиптина в дозах, превышающих 600 мг, у человека не имеется.

При применении метформина в дозах, достигавших 85 г, гипогликемия не наблюдалась, отмечались случаи молочнокислого ацидоза. Значительная передозировка метформина может привести к молочнокислому ацидозу.

Лечение

В случае передозировки применяются обычные поддерживающие меры, например удаление неабсорбировавшихся компонентов комбинации из желудочно-кишечного тракта, симптоматическая терапия. Молочнокислый ацидоз относится к категории неотложных медицинских состояний, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.

Самым эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ.

Линаглиптин

Оценка взаимодействия in vitro

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором CYP3A4, обладает слабой или умеренной способностью необратимо ингибировать CYP3A4, но не ингибирует другие изоферменты CYP. Линаглиптин не является индуктором изоферментов CYP.

Линаглиптин является субстратом P-gp и в небольшой степени ингибирует опосредуемый P-gp транспорт дигоксина. На основании этих результатов и данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий in vivo, способность линаглиптина вступать во взаимодействие с другими субстратами P-gp считается маловероятной.

Оценка взаимодействия препарата in vivo

Линаглиптин не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных средств, что соответствовало полученным в условиях in vivo данным о низкой способности к лекарственному взаимодействию с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp и переносчиков органических катионов.

Метформин

Применение метформина во время острой алкогольной интоксикации повышает риск развития молочнокислого ацидоза (особенно в случае голодания, недоедания или печёночной недостаточности). Поэтому при применении комбинации Линаглиптин + Метформин следует избегать употребления алкоголя и препаратов, содержащих этанол. Катионные лекарственные средства, секретирующиеся в почечных канальцах (например циметидин), конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению C_max метформина. Поэтому при одновременном применении комбинации линаглиптин + метформин и катионных ЛС необходим тщательный контроль концентрации глюкозы крови, так как может потребоваться изменение дозы метформина.

На фоне функциональной почечной недостаточности у больных сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие молочнокислого ацидоза. Комбинацию Линаглиптин + Метформин необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 часов до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 часов после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Применение комбинации Линаглиптин + Метформин противопоказано у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

В случае монотерапии линаглиптином частота гипогликемии была сопоставима с эффектом плацебо. В клинических исследованиях линаглиптина, применявшегося в комбинации с препартами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, тиазолидиндионы), частота гипогликемии, отмечавшейся у пациентов при применении линаглиптина или плацебо, была сходной.

Гипогликемия является известным осложнением производных сульфонилмочевины и инсулина. Поэтому при совместном применении комбинации Линаглиптин + Метформин с производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность и принимать во внимание возможную целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины/инсулина.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемию, но это осложнение может развиться в случае снижения калорийности пищи, если значительные физические нагрузки не компенсируются поступлением дополнительных калорий, когда одновременно применяются другие гипогликемические средства (например производные сульфонилмочевины и инсулин) или этанол.

Молочнокислый ацидоз

Молочнокислый ацидоз — очень редкое, но серьёзное метаболическое осложнение, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Случаи молочнокислого ацидоза у пациентов, получавших метформин, возникали в основном при сахарном диабете, сопровождавшемся выраженной почечной недостаточностью, а также при наличии таких факторов риска, как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печёночная недостаточность и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией.

Диагностика молочнокислого ацидоза

Риск молочнокислого ацидоза следует принимать во внимание в случае развития таких неспецифических жалоб, как мышечные судороги, сопровождающиеся диспептическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией. Молочнокислый ацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующим развитием комы. Диагностическое значение имеют изменения лабораторных показателей — снижение pH крови, повышение концентрации лактата в плазме >5 ммоль/л, увеличение дефицита анионов и повышение соотношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить приём комбинации Линаглиптин + Метформин и немедленно обратиться к врачу.

Влияние на функцию почек

Поскольку метформин выводится почками, рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем определять концентрацию креатинина в сыворотке крови:

• у пациентов с нормальной функцией почек, по крайней мере ежегодно;
• у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, соответствующей верхней границы нормы, и пожилых пациентов минимум 2–4 раза в год. У пожилых пациентов часто наблюдается бессимптомное снижение функции почек. Необходимо соблюдать особую осторожность в ситуациях, которые могут приводить к снижению функции почек, например в случае начала гипотензивной диуретической терапии или применения нестероидных противовоспалительных препаратов.

Хирургические вмешательства

Метформин должен отменяться за 48 часов до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальной или перидуральной анестезии. Применение метформина может возобновляться не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства или после возобновления перорального питания и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.

Панкреатит

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит приём комбинации Линаглиптин + Метформин должен быть прекращён.

Применение линаглиптина у пациентов старше 70 лет

Применение линаглиптина приводило к значимому снижению HbA_1c (на 0,64 % по сравнению с плацебо; исходное значение HbA_1c составляло около 7,8 %). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению концентрации глюкозы в плазме натощак.

Применение линаглиптина совместно с метформином и инсулином приводило к значимому снижению HbA_1c (на 0,81 % по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и инсулином; исходное значение HbA_1c составляло около 8,13 %).

Сердечно-сосудистый риск

Лечение линаглиптином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, незначительно реже, чем в объединённой группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (относительный риск 0,78; ДИ 95 %: 0,55; 1,12).

Исследования по влиянию комбинации Линаглиптин + Метформин на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако пациенты должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии в случае совместного применения комбинации Линаглиптин + Метформин с другими гипогликемическими средствами (например препараты сульфонилмочевины).

• АТХ

  A10BD11

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие средства комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)