Линезолид

Линезолид — антибиотик класса оксазолидинонов. Антибактериальное действие обусловлено селективным ингибированием синтеза белка в бактериях. Связывается с бактериальными рибосомами, предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S — важного компонента процесса трансляции при синтезе белка.

Активен в отношении

• Аэробные грамположительные бактерии — Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp. (стрептококки групп C и G), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.
• Аэробные грамотрицательные бактерии — Pasteurella canis, Pasteurella multocida.
• Анаэробные грамположительные бактерии — Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (в том числе Peptostreptococcus anaerobius).
• Анаэробные грамотрицательные бактерии — Bacteroides fragilis, Prevotella spp.; Chlamydia pneumoniae.

Менее активен в отношении

Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.

Не активен в отношении

Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

Не отмечено перекрёстной резистентности между линезолидом и аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом так как механизм действия линезолида отличается от механизмов действия указанных антибактериальных препаратов.

Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путём многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1 × 10^-9–1 × 10^-11.

Абсорбция

При приёме внутрь быстро и интенсивно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная плазменная концентрация (C_max) при применении в дозе 600 мг каждые 12 часов составляет 21,2 мг/л; средний период времени до достижения максимальной концентрации линезолида в плазме крови (TC_max)) — 2 часа, абсолютная биодоступность составляет около 100 %. Приём пищи не влияет на всасывание линезолида. Равновесная концентрация линезолида в крови достигается на 2 день приёма.

Средняя C_max и средняя минимальная концентрация (C_min) лииезолида в плазме крови в равновесном состоянии после внутривенного введения дважды в день в дозе 600 мг равнялись 15,1 мг/л и 3,68 мг/л, соответственно. Равновесная концентрация лииезолида в крови достигается на 2 день введения препарата.

Распределение

Объём распределения линезолида при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40–50 л, что примерно равно общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы — 31 % и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Биотрансформация

Установлено, что изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментов цитохрома P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).

Метаболическое окисление приводит к образованию двух неактивных метаболитов — гидроксиэтилглицина (основной метаболит у человека, образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Элиминация

Внепочечный клиренс составляет около 65 % клиренса линезолида. С увеличением дозы линезолида отмечается небольшая степень нелинейности клиренса. Это может объясняться снижением почечного и внепочечного клиренса при высокой дозе линезолида. Однако различия клиренса невелики и не влияют на кажущийся период полувыведения.

Линезолид у пациентов с нормальной функцией почек и при почечной недостаточности лёгкой и средней степени выводится почками в виде гидроксиэтилглицина (40 %), амииоэтоксиуксусной кислоты (10 %) и в неизменённом виде (30–35 %). Кишечником выводится в виде гидроксиэтилглицина (6 %) и амииоэтоксиуксусной кислоты (3 %).

В неизменённом виде линезолид практически не выводится кишечником. Период полувыведения (T_½) линезолида в среднем составляет 5–7 часов.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приёма линезолида в дозе 600 мг пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатина <30 мл/мин) концентрация двух его основных метаболитов возрастала в 7–8 раз.

Однако увеличения AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») исходного препарата не наблюдалось. Несмотря на то, что при гемодиализе выводилось некоторое количество основных метаболитов, их концентрация в плазме крови после приёма 600 мг линезолида и проведения процедуры диализа оставалась существенно выше концентрации в крови у пациентов с нормальной функцией почек, лёгкой или среднетяжёлой почечной недостаточностью.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Имеются ограниченные данные, что у пациентов с лёгкой и среднетяжёлой печёночной недостаточностью (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика линезолида и двух его основных метаболитов не изменяется. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучалась. Однако, поскольку линезолид метаболизируется неферментным путём, то не ожидается значимого нарушения его метаболизма при печёночной недостаточности.

Дети и подростки

У подростков (12–17 лет) фармакокинетика линезолида, принятого в дозе 600 мг, не отличалась от кинетики у взрослых. Таким образом, при назначении подросткам 600 мг линезолида каждые 12 часов его концентрация будет такой же, как у взрослых при назначении той же дозы.

Пациенты пожилого возрастаH4>

У пациентов в возрасте 65 лет и старше фармакокинетика линезолида существенно не изменяется.

Пациентки женского пола

У женщин объём распределения линезолида несколько ниже, чем у мужчин; у них также на 20 % снижен средний клиренс при расчёте на массу тела. Концентрация линезолида в плазме крови женщин выше, чем у мужчин, что может отчасти объясняться различиями массы тела. Однако, поскольку период полувыведения линезолида у мужчин и женщин существенно не отличается, нет повода ожидать повышения концентрации линезолида в плазме крови женщин выше переносимого уровня, так что коррекции дозы не требуется.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, если известно или подозревается, что они вызваны чувствительными к линезолиду аэробными и анаэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией):

• внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы);
• госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (включая штаммы чувствительные и нечувствительные к метициллину) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы);
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (включая штаммы чувствительные и нечувствительные к метициллину). Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;
• неосложнённые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы) или Streptococcus pyogenes;
• инфекции, вызванные Enterococcus faecium (штаммы, резистентные к ванкомицину), в том числе, сопровождающиеся бактериемией.

• Повышенная чувствительность к линезолиду;
• одновременное применение линезолида с ингибиторами моноаминоксидазы A или B (например, фенелзии, изокарбоксазид) в течение 14 дней до начала или после окончания терапии линезолидом;
• при отсутствии тщательного наблюдения за пациентами и мониторинга артериального давления пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией;
• феохромоцитома;
• тиреотоксикоз;
• карциноидный синдром;
• биполярное расстройство;
• шизоаффективные расстройства и острое состояние спутанности сознания;
• пациентам, получающим следующие типы препаратов: адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенил пропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (например, дофамин), ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-HT₁ рецепторов (триптаны), меперидин или буспирон;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

• Почечная недостаточность (клиническая значимость кумуляции двух метаболитов линезолида у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью не изучена);
• печёночная недостаточность (имеются ограниченные клинические данные);
• миелосупрессивные состояния;
• нарушения зрения;
• ишемические поражения органов и тканей;
• пролежни;
• диабетическая стопа;
• гангрена;
• наличие судорог в анамнезе;
• системные инфекции, представляющие риск для жизни, такие как инфекции, связанные с венозными катетерами в отделениях интенсивной терапии.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения линезолида при беременности не проведено.

В период лечения линезолидом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если линезолид применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение линезолида у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения линезолида в период грудного вскармливания не проведено.

Линезолид проникает в грудное молоко. Последствия у грудного ребёнка неизвестны.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования и продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.

Вводят внутривенно в виде инфузий в дозе 600 мг с интервалом 12 часов. Длительность лечения — 14–28 дней.

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали внутривенно, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приёма внутрь. При этом подбор дозы не требуется, так как биодоступность при приёме внутрь составляет почти 100 %.

Взрослые пациенты

Наиболее частыми побочными эффектами, отмеченными при проведении клинических испытаний линезолида, были диарея, головная боль, тошнота.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Часто — головная боль, головокружение, инсомния, извращение вкуса, изменение окрашивания языка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Часто — тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения

Часто — диарея, тошнота, рвота, запор; нечасто — кандидоз слизистой оболочки полости рта, отклонения показателей функции печени, в том числе повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровня билирубина.

Со стороны кожных покровов

Часто — сыпь.

Прочие

Часто — лихорадка, вагинальный кандидоз, грибковая инфекция; нечасто — изменение лабораторных показателей, в том числе повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации пролактина, повышение активности лактатдегидрогеназы, липазы, амилазы, уровня креатинина.

Подростки (12–17 лет)

Со стороны нервной системы и органов чувств

Часто — головная боль, вертиго.

Со стороны респираторной системы

Часто — инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, кашель.

Со стороны органов пищеварения

Часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе (генерализованная и локальная), жидкий стул.

Со стороны кожных покровов

Часто — сыпь; нечасто — зуд.

Прочие

Часто — лихорадка, травма; нечасто — изменение лабораторных показателей, в том чисел эозинофилия, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), липазы, уровня креатинина.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны нервной системы и органов чувств

Периферическая нейропатия, нейропатия зрительного нерва (иногда приводящая к потере зрения), серотониновый синдром, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Миелосупрессия (в том числе анемия, лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения).

Со стороны органов пищеварения

Изменение окраски эмали зубов и языка.

Аллергические реакции

Анафилаксия, ангионевротический отёк, буллёзное поражение кожи, подобное синдрому Стивенса-Джонсона.

Прочие

Лактацидоз.

О случаях передозировки линезолида не сообщалось. Рекомендуется симптоматическое лечение (в том числе необходимо поддерживать скорость клубочковой фильтрации). Пет данных относительно ускорения выведения линезолида при перитонеальном диализе пли гемоперфузии.

Установлено, что изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментов цитохрома P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Таким образом, не ожидается СУP450-индуцированноговзаимодействия при применении линезолида. При одновременном применении линезолида и (S)-варфарина, который в значительной степени метаболизируется изоферментом CYP2C9, фармакокинетические характеристики варфарина не меняются. Такие препараты как варфарин и фенитоин, являющиеся субстратами изофермента CYP2C9, можно применять одновременно с линезолидом без коррекции дозы.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы, поэтому у некоторых пациентов, получающих линезолид, может отмечаться умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилпропаноламина. В связи с этим, рекомендуется снижать начальные дозы следующих групп препаратов: адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин) дофаминомиметики (например, дофамин) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.

В исследованиях I, II, III фазы не отмечалось развития серотонинового синдрома у пациентов, получавших линезолид совместно с серотонинергическими препаратами. Однако было несколько сообщений о развитии серотонинового синдрома на фоне применения линезолида и антидепрессантов-селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. При одновременном применении с азтреонамом и гентамицином изменение фармакокинетики линезолида не отмечалось.

Рифампицин вызывал снижение C_max и AUC линезолида в среднем на 21 % и 32 % соответственно.

В открытом исследовании среди тяжёлобольных пациентов с внутрисосудистыми катетер-ассоциированными инфекциями было отмечено превышение смертности у пациентов, получавших линезолид, по сравнению с пациентами, получавшими ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин [78/363 (21,5 %) против 58/363 (16,0 %)]. Основным фактором, влияющим на смертность, был грамположительный возбудитель инфекции на начальном этапе. Показатель смертности был схож среди пациентов, инфекции у которых были вызваны только грамположительными микроорганизмами, но был значительно выше в группе линезолида, когда обнаруживались и другие микроорганизмы, или их не удавалось обнаружить на начальном этапе. Наибольший дисбаланс отмечен во время лечения и в течение 7 дней после окончания антибиотикотерапии. У многих пациентов группы линезолида обнаруживались в ходе исследования грамотрицательные микроорганизмы, и они погибали от инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами или полимикробных инфекций. Таким образом, в случае осложнённых инфекций кожи и мягких тканей линезолид следует использовать у пациентов с известной или возможной ко-инфекцией грамотрицательными микроорганизмов, только, если нет альтернативных вариантов лечения. В этих случаях показано одновременно дополнительное применение препаратов, действующих на грамотрицательную микрофлору. У некоторых пациентов, принимающих линезолид, может развиться обратимая миелосупрессия (с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией и панцитопенией), зависящая от продолжительности терапии. У пожилых пациентов также повышен риск развития данного состояния. Тромбоцитопения чащевозникала у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, не зависимо от применения у пациента гемодиализа. В связи с этим в процессе лечения необходимо проводить мониторинг показателей крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих гемоглобин или количество тромбоцитов и/или их функциональные свойства, с тяжёлой почечной недостаточностью, а также у пациентов, принимающих линезолид более 2 недель. Линезолид у таких пациентов применяется только в том случае, когда возможен тщательный мониторинг гемоглобина, количества лейкоцитов и тромбоцитов. Если во время терапии линезолидом развивается выраженная миелосупрессия, лечение должно быть прекращено, если только продолжение терапии не считается абсолютно необходимым. В этом случае необходим интенсивный мониторинг показателей крови и соответствующее лечение. Кроме того, рекомендуется, чтобы анализ крови (в том числе, определение гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов (с расчётом лейкоцитарной формулы)) проводится еженедельно у пациентов, получающих линезолид независимо от показателей исходного анализа крови. Более высокая частота развития тяжёлой анемии отмечена у пациентов, получавших линезолид больше максимально рекомендованной продолжительности в 28 дней. Этим пациентам чаще требовалось переливание крови. Случаи сидеробластной анемии были зарегистрированы в пострегистрационном периоде. В большинстве случаев длительность терапии линезолидом превышала 28 дней. У большинства пациентов проявления были полностью или частично обратимы после прекращения лечения линезолидом с/без специфического лечения анемии.

У пациентов, принимающих антибактериальные препараты, включая линезолид, следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести. О случаях диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая линезолид. Тяжесть диареи может варьировать от лёгких форм до тяжёлых. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile. Clostridium difficile вырабатывает токсины A и B, которые приводят к развитию диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение летальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колоноэктомия. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника. Возможность развития диареи, связанной с Clostridiumdifficile, должна рассматриваться у всех больных с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенёсшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов.

При появлении симптомов ухудшения зрительной функции, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, затуманенность, дефекты полей зрения, рекомендуется срочно обратиться к офтальмологу для консультации. Следует проводить мониторинг зрительной функции у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного времени (более 28 дней), а также у всех пациентов с вновь развившимися симптомами зрительных нарушений независимо от продолжительности терапии.

В случае развития периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва, следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии линезолидом у этих пациентов. Риск развития нейропатии выше, если линезолид применяется у пациентов, которые используют в настоящее время или которые недавно принимали антибактериальные препараты для лечения туберкулёза.

В связи с применением линезолида сообщалось о лактоацидозе. Пациенты, у которых на фоне приёма линезолида возникает повторная тошнота или рвота, боль в животе, необъяснимый ацидоз или отмечается снижение концентрации гидрокарбонат-анионов, требуют тщательного наблюдения со стороны врача.

Линезолид ингибирует синтез белка митохондрий. Побочные эффекты, такие как, лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва), могут возникнуть в результате этого торможения, эти эффекты являются более распространёнными, когда препарат используется больше, чем 28 дней.

Сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших линезолид, при этом в большинстве случаев в анамнезе имелось указание на судороги или наличие факторов риска их развития. У пациентов необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих эпизодов судорог.

При необходимости применения препарата в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина следует постоянно наблюдать за пациентами с целью выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае появления данных симптомов следует отменить один или оба принимаемых препарата. При прекращении приёма серотонинергического средства могут наблюдаться симптомы синдрома «отмены».

Сообщалось о случаях обратимого поверхностного изменения окрашивания зубной эмали при использовании линезолида. Данные изменения окрашивания удалялись посредством профессионального очищения зубов. Сообщалось о случаях симптоматической гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, получавших линезолид одновременно с инсулином илигипогликемическими препаратами. Хотя причинно-следственная связь между приёмом линезолида и развитием гипогликемии не установлена, пациентов с сахарным диабетом необходимо предупреждать о возможности развития гипогликемии. В случае возникновения гипогликемии необходима коррекция дозы инсулина/гипогликемических препаратов или отмена линезолида.

Пациентам следует рекомендовать отказаться от приёма пищи, содержащей тирамин (такие, как красное вино, старый сыр, некоторые алкогольные напитки, копчёное мясо).

Клинических исследований, изучавших эффект применения линезолида на нормальную микрофлору организма человека, не проводилось.

Применение антибактериальных препаратов иногда может приводить к усиленному росту невосприимчивых к нему микроорганизмов. В клинических исследованиях было показано, что примерно у 3 % пациентов, получавших рекомендованные дозы линезолида, развивался кандидоз, ассоциированный с приёмом антибиотиков. При возникновении суперинфекции на фоне приёма линезолида следует принимать соответствующие меры медицинского характера.

Клинические исследования.

Безопасность и эффективность применения линезолида длительностью более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических исследованиях не принимали участия пациенты с синдромом «диабетической стопы», пролежнями или ишемическими нарушениями, тяжёлыми ожогами или гангренозными поражениями. Таким образом, опыт применения линезолида в терапии этих состояний ограничен.

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  J01XX08

• Фармакологическая группа

  Оксазолидиноны

• Коды МКБ 10

  A49.0 Стафилококковая инфекция неуточнённая

  A49.1 Стрептококковая инфекция неуточнённая

  E14.5 Сахарный диабет неуточнённый с нарушениями периферического кровообращения

  J18.9 Пневмония неуточнённая

  L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточнённая

  R78.8 Обнаружение других уточнённых веществ, в норме не присутствующих в крови

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)