Ломефлоксацин + Пиразинамид + Протионамид + Этамбутол + Пиридоксин

Комбинированный пятикомпонентный препарат, содержащий фиксированное количество протионамида, ломефлоксацина гидрохлорида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида.

Ломефлоксацин

Противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию, образует комплекс с её тетрамером (субъединицы гиразы A2B2) и нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, приводит к гибели микробной клетки.

Бета-лактамазы, продуцируемые возбудителями, не оказывают влияния на активность ломефлоксацина. Активен в отношении грамотрицательных аэробов: Citrobacter diversus, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa (только для инфекций мочевыводящих путей); грамположительных аэробов: Staphylococcus saprophyticus. In vitro с минимальной подавляющей концентрацией 2 мкг/мл активен в отношении следующих микроорганизмов (однако клиническая эффективность при инфекциях, вызываемых этими микроорганизмами, не доказана): грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая метициллин-устойчивые штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-устойчивые штаммы); грамотрицательные аэробы: Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Serratia liquefaciens, Serratia marcescens; прочие микроорганизмы: Legionella pneumophila. К препарату устойчивы: Streptococcus spp. групп A, B, D и G, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas cepacia, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии.

Действует как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis (МБТ), сокращает сроки их выделения из организма, обеспечивает более быстрое рассасывание инфильтратов. На большинство микроорганизмов действует в низких концентрациях (концентрация, необходимая для подавления роста 90 % штаммов, обычно не более 1 мкг/мл). Резистентность развивается редко.

Протионамид

Противотуберкулёзный препарат II ряда, по химической структуре близок к этионамиду. Минимальная подавляющая концентрация протионамида находится в пределах 0,6–3,2 мкг/мл. Механизм его действия заключается в блокаде синтеза миколиевых кислот, являющихся важным структурным компонентом клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis, антагонист никотиновой кислоты. В высоких концентрациях действует бактерицидно, нарушая синтез белка микробной клетки. Эффективен в отношении МБТ, устойчивых к противотуберкулёзным препаратам I ряда. Влияет как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные микобактерии. Малоактивен в отношении МБТ бычьего типа, атипичных микобактерий и кислотоустойчивых сапрофитов (минимальная подавляющая концентрация — 20–30 мкг/мл). На патогенную неспецифическую флору не действует. Протионамид хорошо проникает в клетки, в частности в макрофаги. Активность препарата более высока в кислой среде. Применение в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами снижает вероятность развития резистентности МБТ.

Пиразинамид

Мишенью пиразинамида является ген синтазы I микобактериальной жирной кислоты, участвующий в биосинтезе миколиевой кислоты. Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях pH. Хорошо проникает в туберкулёзные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулёмах. Для проявления бактерицидной активности пиразинамида препарат подвергается в организме ферментативному превращению в активную форму — пиразиновую кислоту. При кислых значениях pH минимальная подавляющая концентрация пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулёзные патогенные микроорганизмы не действует.

Этамбутол

Этамбутол — противотуберкулёзное средство, действует бактериостатически, эффективен в отношении типичных и атипичных микобактерий туберкулёза. Механизм действия препарата связан с нарушением синтеза РНК в бактериальных клетках, он подавляет синтез клеточной стенки, блокируя включение в неё миколиевых кислот. Этамбутол активен в отношении быстро- и медленнорастущих атипичных микобактерий. Минимальная подавляющая концентрация этамбутола составляет — 0,78–2,0 мг/л. На нетуберкулёзные патогенные микроорганизмы этамбутол не действует.

Ломефлоксацин

Приём ломефлоксацина внутрь совместно с препаратами, входящими в состав комбинации Ломефлоксацин + Пиразинамид + Протионамид + Этамбутол, не влияет на скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта.

Биодоступность ломефлоксацина — более 90 %. Препарат после приёма внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная плазменная концентрация (C_max) после приёма внутрь 400 мг составляет 5,1 мг/л, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 1–1,5 часа. Длительно циркулирует в организме: период полувыведения (T_½) — 8–9 часов. Связь с белками крови незначительная — 10 %. Хорошо проникает в различные органы и ткани, где создаются концентрации, в 2–7 раз превышающие плазменные. Незначительная часть препарата подвергается метаболизму с образованием метаболитов. Средний почечный клиренс — 145 мл/мин. У пожилых пациентов плазменный клиренс уменьшается на 25 %.

При снижении клиренса креатинина до 10–40 мл/мин/1,73 м² T_½ увеличивается.

Почками путём канальцевой секреции выводится 70–80 % (преимущественно в неизменённом виде, 9 % — в виде глюкуронидов, 0,5 % — в виде др. метаболитов), кишечником — 20–30 %.

Протионамид

Протионамид быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. C_max препарата достигается через 2–3 часа после его приёма. Величина C_max в плазме крови соответствует 4,5 мкг/мл, что превышает бактериостатическую концентрацию протионамида. Хорошо всасывается в кислой среде. Проникает во все ткани и жидкости организма, в том числе в спинномозговую жидкость (при воспалении мозговых оболочек), в туберкулёзные очаги, в полости и инкапсулированные образования. Биотрансформируется в печени, частично превращаясь в активный метаболит — сульфоксид. Выводится частично почками — до 18,5 %. Остальная лекарственная часть выводится с желчью.

Пиразинамид

После приёма комбинации Ломефлоксацин + Пиразинамид + Протионамид + Этамбутол C_max пиразинамида в плазме крови достигает 12,0–14,0 мкг/мл через 2 часа. T_½ препарата составляет в среднем 10–12 часов. Пиразинамид хорошо проникает в органы, ткани и жидкие среды организма, в том числе в лимфатические узлы и цереброспинальную жидкость. Метаболизируется в печени. Основной метаболит пиразинамида — пиразиноевая кислота обладает противотуберкулёзной активностью. Около 10–20 % препарата связывается с белками плазмы. Выводится почками (в неизменённом виде — около 10 %; в виде метаболитов — около 70 %).

Этамбутол

C_max препарата в плазме (60 %) достигается через 2 часа. T_½ — 5–6 часов. В среднем 25 % препарата связывается с белками плазмы.

Этамбутол хорошо проникает в различные органы и биологические жидкости за исключением асцитической, плевральной и ликвора. Частично метаболизируется в печени (15 %) с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками — 80–90 % (50 % — в неизменённом виде, 15 % — в виде неактивных метаболитов) и кишечником — 10–20 % (в неизменённом виде). Проникает в грудное молоко.

Пиридоксин

Всасывается быстро на всём протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль-5-фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль-5-фосфат с белками плазмы связывается на 90 %. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше-в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. T_½ — 15–20 дней. Выводится почками, а также в ходе гемодиализа.

Множественно-резистентный туберкулёз с умеренной устойчивостью МБТ (изониазид — до 10, рифампицин — до 40, этамбутол — до 2 мкг/мл), остро прогрессирующий туберкулёз. Туберкулёз с сопутствующими воспалительными заболеваниями, вызванными неспецифической патогенной флорой, чувствительной к ломефлоксацину.

Повышенная чувствительность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; язвенный колит; острый гепатит, цирроз печени, детский возраст (до 18 лет), беременность, период лактации.

Церебральный атеросклероз, эпилепсия и другие заболевания центральной нервной системы с эпилептическим синдромом, удлинение интервала QT, гипокалиемия, одновременный приём антиаритмических лекарственных средств IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (амиодарон, соталол); заболевания органов зрения (воспаление зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз); подагрический артрит, хроническая почечная недостаточность, тромбофлебит; гиперурикемия, печёночная недостаточность; сахарный диабет; ишемическая болезнь сердца.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Ломефлоксацин + Пиразинамид + Протионамид + Этамбутол + Пиридоксин при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Применение комбинации Ломефлоксацин + Пиразинамид + Протионамид + Этамбутол + Пиридоксин во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Ломефлоксацин + Пиразинамид + Протионамид + Этамбутол + Пиридоксин в период грудного вскармливания не проведено.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

Внутрь, 1 раз в сутки после еды с полным стаканом воды, предпочтительно в утренние часы. Дозирование осуществляется по ломефлоксацину — 13,2 мг/кг, но не более 5 таблеток. Кус лечения — 3 месяца. При необходимости можно сочетать со стрептомицином или канамицином внутримышечно — 16 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев.

Ломефлоксацин

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, сухость во рту, гастралгия, боль в животе, диарея, запоры, метеоризм, псевдомембранозный энтероколит, дисфагия, изменение цвета языка, снижение аппетита, булимия, извращение вкуса, дисбактериоз, повышение активности печёночных трансаминаз, кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта.

Со стороны центральной нервной и периферической нервной систем

Утомляемость, недомогание, астения, головная боль, головокружение, обморочные состояния, бессонница, галлюцинации, судороги, гиперкинез, тремор, парестезии, нервозность, тревожность, депрессия, возбуждение.

Со стороны мочеполовой системы

Гломерулонефрит, дизурия, полиурия, анурия, альбуминурия, кровотечения из уретры, кристаллурия, гематурия, задержка мочи, отёки; у женщин — вагинит, лейкорея, межменструальные кровотечения, боли в промежности, вагинальный кандидоз; у мужчин — орхит, эпидидимит.

Со стороны обмена веществ

Гипогликемия, подагра.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, судороги икроножных мышц, боли в области спины и грудной клетки.

Со стороны органов кроветворения

Тромбоцитопеническая пурпура, повышение фибринолиза.

Со стороны дыхательной системы

Диспноэ, респираторные инфекции, бронхоспазм, кашель, гиперсекреция мокроты, гриппоподобный синдром, носовое кровотечение.

Со стороны органов чувств

Нарушение зрения, боль и шум в ушах, боль в глазах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение артериального давления, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, аритмии, прогрессирование сердечной недостаточности и стенокардии, тромбоэмболия лёгочной артерии, миокардиопатия, флебит.

Аллергические реакции

Кожный зуд, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Влияние на плод

Фетотоксичное действие (артропатия).

Прочие

Кандидоз, усиление потоотделения, озноб, жажда, реинфекция, лимфаденопатия, фотосенсибилизация.

Протионамид

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, головокружение, сонливость, головная боль, астения, парестезии, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия, слабость, ортостатическая гипотензия.

Аллергические реакции

Кожная сыпь.

Прочие

Гипогликемия (у больных сахарным диабетом), гинекомастия, дисменорея, гипотиреоз, снижение потенции.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, снижение аппетита, нарушение функции печени, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, жёлтая атрофия печени, обострение пептической язвы.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессия; галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения

Тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы

Дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, крапивница.

Прочие

Гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения), нарушение цветового восприятия (зелёного и красного цветов), цветовая слепота, скотома.

Со стороны пищеварительной системы

Снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени, повышение активности печёночных трансаминаз.

Аллергические реакции

Дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие

Фотосенсибилизация, гиперурикемия, обострение подагры.

Пиридоксин

Аллергические реакции, гиперсекреция HCl, онемение, появление чувства сдавления в конечностях — симптом «чулок» и «перчаток», редко — кожная сыпь, зуд кожи.

Симптомы

Тошнота, рвота, нарушение функции печени, галлюцинации, полиневрит, усиление выраженности побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.

Лечение

Индукция рвоты или промывание желудка, адекватная гидратация, симптоматическая терапия.

Ломефлоксацин

Приём ломефлоксацина совместно с изониазидом, этамбутолом и особенно, пиразинамидом значительно повышает антимикробную активность в отношении чувствительных и особенно устойчивых МБТ.

Совместное применение с пробенецидом замедляет выведение ломефлоксацина. Сукральфат и антацидные средства, содержащие магний или алюминий, формируют хелатообразующие комплексы с ломефлоксацином. Применение этих средств должно проводиться за 4 часа до или через 2 часа после приёма ломефлоксацина.

Применение рифампицина противопоказано.

Не влияет на фармакокинетику изониазида. Не взаимодействует с теофиллином, кофеином. Повышает активность пероральных антикоагулянтов и увеличивает токсичность нестероидных противовоспалительных препаратов. Отсутствует перекрёстная устойчивость с пенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами, котримоксазолом, метронидазолом. Витамины с минеральными добавками следует применять за 2 часа до или через 2 часа после применения ломефлоксацина. Совместное применение с антиаритмическими препаратами IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (амиодарон, соталол), тетрациклическими антидепрессантами, нейролептиками и другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, может вызвать удлинение интервала QT.

Протионамид

Протионамид снижает эффективность гипотензивных лекарственных средств. Совместим с изониазидом, пиразинамидом, циклосерином и другими противотуберкулёзными лекарственными средствами. Изониазид повышает концентрацию протионамида в плазме крови.

Пиразинамид

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его экскрецию. Вероятность развития гепатотоксического действия увеличивается при совместном применении с рифампицином. При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулёзное действие ломефлоксацина.

Этамбутол

Приём этамбутола с аминогликозидами, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия препарата. Усиливает эффекты противотуберкулёзных лекарственных средств, нейротоксичность ципрофлоксацина, аспарагиназы, метотрексата.

Пиридоксин

Усиливает действие диуретиков; ослабляет активность леводопы. Снижает риск возникновения токсического воздействия противотуберкулёзных препаратов на центральную и периферическую нервную систему. Пиридоксин не влияет на противомикробную активность препаратов, входящих в состав препарата.

В период лечения следует избегать длительного воздействия солнечного света и использования искусственного УФ-освещения (вечерний приём уменьшает риск реакции на УФ-излучение). При первых признаках фотосенсибилизации (повышение чувствительности кожи, ожог, гиперемия, отёк, появление волдырей, сыпи, зуда, дерматита) или аллергических реакций, проявлениях нейротоксичности (возбуждение, судороги, тремор, светобоязнь, спутанность сознания, токсические психозы, галлюцинации) терапию необходимо прекратить.

В начале лечения возможно усиление кашля, увеличение количества мокроты. Необходимо ежемесячно контролировать функцию печени и почек, функцию органов зрения, картину периферической крови, активность аланинаминотрансферазы и концентрацию мочевой кислоты в крови.

У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха могут искажаться результаты.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, при занятии потенциально-опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  J04AM

• Фармакологические группы

  Прочие синтетические антибактериальные средства в комбинации с другими препаратами

  Хинолоны/фторхинолоны в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  A15 Туберкулёз органов дыхания, подтверждённый бактериологически и гистологически

  A17 Туберкулёз нервной системы

  A18 Туберкулёз других органов

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)