Ломустин

Фармакологическое действие

Ломустин — противоопухолевый препарат с алкилирующим действием (из группы нитрозомочевины).

В клетках расщепляется с образованием метилкарбониевых ионов, которые воздействуют на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилируют их молекулы; повреждает трансляцию и транскрипцию в опухолевых клетках. Ингибирование синтеза ДНК обусловлено карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы.

Вызывает значительное количество хромосомных аберраций в клетках опухоли и костном мозге, коррекция которых не совпадает по времени у нормальных и опухолевых клеток (скорость уменьшения хромосомных аберраций в опухолевых клетках значительно ниже, чем в здоровых, а повреждение генетического аппарата носит более глубокий характер; нарушения кинетики и пролиферации клеток и клеточного цикла проявляются в большей степени в тканях опухоли).

Влияние на фазы клеточного цикла выражено в замедлении прохождения клетками фазы S (в то время, когда происходит значительное угнетение синтеза ДНК). Удлиняется прохождения фазы G2. Наиболее высокая чувствительность к ломустину у клеток в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом).

Фармакокинетика

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, полностью метаболизируется в печени до образования активных метаболитов. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1–4 часа после приёма. Связь с белками плазмы — 50 %. При внутривенном введении быстро выводится из кровотока и распределяется по тканям, проникает в клетки и субклеточные структуры. Избирательного накопления в опухолях не отмечено, хотя T_½ для них больше, чем в нормальных тканях. Подвергается метаболическим превращениям: вначале образуются оксиметилдиазоний и изоцианат, затем оксиметилдиазоний ионизируется и превращается в ион метилдиазония, который либо трансформируется в более устойчивую таутомерную форму (диазометан), либо распадается на метилкарбониевый ион и азот. Вызывает значительное количество хромосомных аберраций в костном мозге и в клетках опухоли, коррекция которых не совпадает по времени у нормальных и опухолевых клеток. При внутривенном введении период полувыведения (T_½) составляет 15 минут, T_½ для метаболитов более длительный — 16–48 часов. Хорошо растворяется в липидах, проходит через гематоэнцефалический барьер (уровень концентрации в спинномозговой жидкости составляет не менее 50 % концентрации в плазме), выделяется с грудным молоком. После внутривенного введения через 15 минут концентрация в тканях сопоставима с концентрацией в плазме. Основным путём элиминации является почечная экскреция, выводится с мочой в виде метаболитов, 5 % — с фекалиями и 10 % — с выдыхаемым воздухом. При нарушениях функции почек и у людей пожилого возраста (вероятно снижение почечной фильтрации) необходима корректировка режима дозирования и снижение дозы, так как возможна кумуляция и увеличение времени воздействия на костный мозг.

Показания

Новообразования центральной нервной системы, метастатические опухоли мозга, опухоли глотки, гортани, бронхов, лёгких, лимфогранулематоз, лимфосаркома, злокачественная лимфома, миелома, плазмоцитома, рак желудка, рак толстой кишки, диссеминированная меланома кожи.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ломустину, миелодепрессия, беременность, лактация.

С осторожностью

Угнетение функции костного мозга (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии, интоксикации), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай), кахексия, почечная и/или печёночная недостаточность, дыхательная недостаточность.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Противопоказан при беременности.

В доклинических исследованиях ломустин проявлял эмбриотоксическое и тератогенное действие. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения ломустина.

В период лечения ломустином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего ломустин, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если ломустин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ломустина в период грудного вскармливания не проведено.

Ломустин выделяется в грудное молоко.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и, как минимум, в течение 6 месяцев после его окончания необходимо применять надёжные методы контрацепции.

Пациенты мужского пола должны быть проинформированы о риске необратимого наступления бесплодия в результате лечения ломустином.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, переносимости ломустина и лекарственной формы.

Побочные действия

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

Желудочно-кишечные кровотечения, анорексия, стоматит, тошнота, рвота, нарушение функции печени, кратковременное и обратимое повышение показателей функциональных проб печени.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Спутанность сознания, дизартрия, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Миелодепрессия: лейкопения (число лейкоцитов ниже 5 × 10⁹/л — 65 %, ниже 3 × 10⁹/л — 36 %), тромбоцитопения, анемия, кровотечения и кровоизлияния, острый лейкоз, периферические отёки.

Со стороны респираторной системы

Кашель, одышка, инфильтрация лёгочной ткани, пневмосклероз.

Со стороны мочеполовой системы

Болезненное, затруднённое мочеиспускание, гематурия, нарушение функции почек (уменьшение размеров почки, прогрессирующая азотемия, почечная недостаточность), аменорея, азооспермия.

Со стороны кожных покровов

Алопеция, потемнение кожи, кожная сыпь, контактный дерматит, зуд, некроз околососудистого пространства, флебит, облитерация вен в месте введения.

Прочие

Болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, гипертермия.

Передозировка

Симптомы

Тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, гепатотоксичность, кровотечения.

Лечение

Госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Взаимодействие

Миелотоксичность ломустина может усиливаться при его совместном использовании с теофиллином или циметидином, являющимся анатагонистом H₂-рецепторов.

Для ломустина характерна перекрёстная резистентность с другими производными нитрозомочевины, которая не наблюдается в отношении других алкилирующих средств.

Фенобарбитал, активирующий микросомальные ферменты печени, может усиливать метаболизм ломустина и ускорять его выведение из организма, поэтому применение фенобарбитала перед ломустином может снизить противоопухолевую активность последнего.

Применение вакцины против желтой лихорадки повышает риск системных поствакцинальных осложнений, в том числе с летальным исходом.

Пациентам, проходящим иммуносупрессивную терапию, противопоказано применение живых вакцин.

Совместное применение противоэпилептических и химиотерапевтических препаратов, включая ломустин, может вызвать осложнения, вызванные фармакокинетическим взаимодействием между препаратами.

Одновременное применение ломустина с другими цитостатическими препаратами и радиотерапией может усиливать миелотоксичность ломустина.

Ломустин при совместном применении с амфотерицином B может усиливать токсичность последнего.

Меры предосторожности

Лечение ломустином должен проводить врач-онколог, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Пациентов необходимо обязательно проинформировать о том, что разовую дозу препарата следует принимать внутрь один раз в 6 недель, в течение которых нельзя принимать повторные дозы, а также о недопустимости приёма препарата в дозах, превышающих назначенные врачом.

Наиболее распространённый и тяжёлый токсический эффект ломустина — отсроченное подавление функции костного мозга, проявляющееся в первую очередь тромбоцитопенией и лейкопенией, которые могут привести к развитию кровотечений и инфекций у ослабленных пациентов. Поэтому до начала приёма препарата и в течение всего курса лечения (раз в неделю как минимум в течение 6 недель после приёма препарата) необходимо проводить развёрнутый клинический анализ крови.

При назначении терапии ломустином и определении дозы следует руководствоваться главным образом значениями концентрации гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови. Миелосупрессия, вызываемая ломустином, является кумулятивной, поэтому очередную дозу следует подбирать с учётом минимального значения концентрации форменных элементов крови, наблюдавшегося после последнего приёма препарата. Применение ломустина потенциально может привести к нарушению функции печени, почек. Необходимо периодически контролировать функцию печени и почек.

Лёгочная токсичность ломустина носит дозозависимый характер. До начала и в процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию лёгких. Пациенты со сниженными менее 70 % исходными значениями форсированной жизненной ёмкости лёгких, а также диффузионной способности лёгких по поглощению оксида углерода (DLco), входят в группу особого риска.

Сообщалось о возможной взаимосвязи развития вторичных злокачественных новообразований с длительным применением препаратов нитрозомочевины.

При обращении с ломустином, как и с любыми другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Не вскрывать капсулы. Следует избегать контакта содержимого капсул с кожей и слизистыми оболочками. При контакте с порошком препарата необходимо использовать специально выделенные для этого материалы, пользоваться перчатками, после контакта следует утилизировать использованные материалы и вымыть руки водой с мылом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат может оказывать влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы ввиду риска развития тошноты и рвоты. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.