Лонафарниб

Лонафарниб — ингибитор фарнезилтрансферазы (FTI), синтетический трициклический галогенированный карбоксамид. Фарнезилтрансфераза — фермент, участвующий в модификации белков посредством процесса, называемого пренилированием.

Показан пациентам в возрасте 12 месяцев и старше с площадью поверхности тела ≥0,39 м²:

• Для снижения риска смертности при синдроме Хатчинсона-Гилфорда Прогерия.
• Для лечения прогероидных ламинопатий с дефицитом процессинга с гетерозиготной мутацией LMNAс накоплением прогериноподобного белка или гомозиготными или составными гетерозиготными мутациями 

• Гиперчувствительность.
• Отсутствие адекватных методов контрацепции.
• Беременность.
• Лактация.

• Сочетанное применение с:

  ◦ сильными или умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A;

  ◦ мидазоламом;

  ◦ ловастатином, симвастатином и аторвастатином.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения лонафарниба у беременных женщин не проведено.

Основываясь на результатах исследований на животных, лонафарниб может нанести вред плоду при введении беременным женщинам.

Исследования на животных

• В исследованиях репродукции животных введение беременным крысам во время органогенеза вызывало эмбриофетальную токсичность при воздействии, которое в 1,2 раза превышало воздействие на человека при рекомендуемой дозе 150 мг/м² 2 раза в сутки.
• У беременных кроликов введение лонафарниба во время органогенеза вызывало пороки развития скелета и вариации при воздействии ниже, чем воздействие на человека при дозе 150 мг/м 2 раза в сутки, и токсичность для матери в 26 раз выше, чем у человека при воздействии на человека при дозе 150 мг/м² 2 раза в сутки.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение лонафарниба при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения лонафарниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли лонафарниб в человеческое грудное молоко.

В экспериментальных исследованиях выявлено выделение лонафарниба в молоко лактирующих животных.

При назначении необходимо взвесить соотношение «польза-риск» для матери и ребёнка.

Фертильность

Лонафарниб вызывал нарушение фертильности у самок крыс при дозе, в 1,2 раза превышающей эквивалентную рекомендуемой дозе для человека, исходя из воздействия препарата в плазме.

Лонафарниб вызывал нарушение фертильности и токсичность для яичек у самцов крыс при дозе, в 1,5 раза превышающей эквивалентную рекомендуемой дозе для человека, исходя из воздействия препарата в плазме, и токсичность в репродуктивных путях самцов у обезьян при дозах ниже, чем доза для человека, исходя из воздействия препарата в плазме.

Влияние на половое развитие и возможность нарушения фертильности при терапии лонафарнибом у людей не были адекватно оценены.

Безопасность и эффективность лонафарниба у детей в возрасте до 12 месяцев не установлены.

Перорально (внутрь).

Начальная доза — 115 мг/м² 2 раза в сутки во время утреннего и вечернего приёма пищи.

Через 4 месяца — доза увеличивается до 150 мг/м ² 2 раза в сутки.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — рвота (90 %), диарея (81 %), инфекция (78 %), тошнота (56 %), снижение аппетита/анорексия (53 %), усталость (51 %), инфекция верхних дыхательных путей (51 %), боль в животе (48 %), скелетно-мышечная боль (48 %), электролитные нарушения (43 %), головная боль (37 %), снижение веса (37 %), миелосупрессия (35 %), повышение уровня АСТ (35 %), снижение бикарбоната крови (33 %), кашель (33 %), гипертония (29 %), повышение уровня АЛТ (27 %), глазные изменения (24 %), запор (22 %), носовое кровотечение (21 %), ринит (19 %), пирексия (14 %), церебральная ишемия (11 %), сыпь (11 %).

Часто — зуд (8 %), мукозит (8 %), метеоризм (6 %), обезвоживание (5 %), депрессивное настроение (5 %).

Риск снижения эффективности или побочных реакций из-за взаимодействия с лекарственными средствами

Одновременное применение лонафарниба с другими препаратами может привести к клинически значимым лекарственным взаимодействиям. Эти лекарственные взаимодействия могут привести к:

• снижению эффективности лонафарниба.
• повышению возникновения риска нежелательных реакций на лонафарниб или одновременно принимаемые препараты.

Лабораторные показатели

У некоторых пациентов, получавших лонафарниб, развились лабораторные отклонения:

• Электролитные нарушения (43 %), такие как гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия или гиперкальциемия.
• Миелосупрессия (35 %), такая как снижение абсолютного количества нейтрофилов, количества лейкоцитов, лимфоцитов, гемоглобина или гематокрита.
• Повышение ферментов печени, таких как аспартатаминотрансфераза (35 %) или аланинаминотрансфераза (27 %).

Эти лабораторные отклонения часто улучшались при продолжении приёма лонафарниба, но невозможно исключить лонафарниб как причину отклонений. Необходим мониторинг электролитов, общего анализа крови и ферментов печени.

Нефротоксичность

Лонафарниб вызывал нефротоксичность у крыс при воздействии препарата в плазме, примерно равном дозе, эквивалентной рекомендуемой для человека. Необходим мониторинг функции почек во время терапии лонафарнибом.

Ретинальная токсичность

Лонафарниб вызывал палочкозависимое снижение зрения при слабом освещении у обезьян при воздействии препарата в плазме, примерно равном дозе, эквивалентной рекомендуемой для человека. Необходим офтальмологический мониторинг во время терапии лонафарнибом.

• АТХ

  A16AX20

• Код МКБ 10

  E34.8 Другие уточнённые эндокринные расстройства

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)