Лоноктоког альфа

Лоноктоког альфа представляет собой фактор свёртывания крови VIII человеческий одноцепочечный, полученный методом генной инженерии в клетках СНО, необходимый для эффективного гемостаза при гемофилии A. Лоноктоког альфа представляет собой полипептидную цепь с усечённым B-доменом, обеспечивающим ковалентную связь между тяжёлой и лёгкой цепями фактора свёртывания крови VIII. Он обладает более высокой аффинностью к фактору фон Виллебранда, чем полноразмерный фактор свёртывания крови VIII человеческий рекомбинантный. Фактор фон Виллебранда стабилизирует фактор свёртывания крови VIII и защищает его от разрушения. Функциональные характеристики фактора свёртывания крови VIII человеческого одноцепочечного сходны с таковыми эндогенного фактора свёртывания крови VIII, активность которого значительно снижена у пациентов с гемофилией A, что требует проведения заместительной терапии.

Гемофилия A это сцепленное с полом наследственное нарушение свёртывания крови в связи с пониженным уровнем фактора свёртывания крови VIII, приводящее к массивным кровоизлияниям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанно, так и в результате травм и оперативных вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень фактора свёртывания крови VIII в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Комплекс фактор свёртывания крови VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор свёртывания крови VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При внутривенном введении пациентам с гемофилией фактор свёртывания крови VIII связывается с эндогенным фактором Виллебранда в системе кровообращения пациента. Активированный фактор свёртывания крови VIII действует как ко-фактор для активированного фактора свёртывания крови IX, ускоряя преобразование фактора свёртывания крови X в активированный фактор свёртывания крови X.

Активированный фактор свёртывания крови X способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин в свою очередь способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба.

Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 65 лет

Было проведено клиническое исследование эффективности и безопасности при применении лоноктокога альфа в режиме профилактики, с целью предотвращения кровотечений, эффективности гемостаза при введении с целью контроля кровотечений и в периоперационном периоде среди 175 пациентов с тяжёлой гемофилией A, ранее получавших лечение. Ни у одного пациента не наблюдалось образования ингибиторов или развития анафилактических реакций.

Дети в возрасте младше 12 лет

В клиническом исследовании с участием 84 пациентов в возрасте младше 12 лет, ранее получавших лечение, ни у одного пациента не наблюдалось образования ингибиторов или развития анафилактических реакций.

Взрослые пациенты

Фармакокинетику препарата оценивали у 81 ранее получавших лечение пациента в возрасте от 18 до 60 лет с диагнозом тяжёлая гемофилия A (исходный уровень фактора свёртывания крови VIII <1 %) после внутривенного введения дозы 50 МЕ/кг препарата.

Оценка фармакокинетических показателей была основана на активности фактора свёртывания крови VIII в плазме крови, измеряемой с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата (при использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности следует умножить результат на коэффициент пересчёта 2, чтобы определить активность фактора свёртывания крови VIII пациента). Фармакокинетический профиль, полученный через 3–6 месяцев многократного введения лоноктокога альфа, был сопоставим с фармакокинетическим профилем, полученным после введения первой дозы.

СН = Скорректированное нарастание восстановления через 30 мин после введения; С_тах = максимальная концентрация, AUC_0–inf = площадь под кривой зависимости активности фактора свёртывания крови VIII от времени, экстраполированная до бесконечности; t_½ = период полувыведения; клиренс = клиренс, скорректированный с учётом массы тела для N=80; V_ss= объём распределения в равновесном состоянии. СН и С_тах были скорректированы по базовой линии, в то время как остальные параметры не были скорректированы по базовой линии для N=81.

Дети

Фармакокинетику препарата лоноктокога альфа оценивали у 10 ранее получавших лечение подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) и у 39 ранее получавших лечение детей (в возрасте от 0 до 12 лет) после внутривенного введения однократной дозы 50 МЕ/кг. Все пациенты имели диагноз тяжёлая гемофилия A с исходным фактором свёртывания крови VIII <1  %.

Фармакокинетические показатели были основаны на активности фактора свёртывания крови VIII в плазме крови, измеренной с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата (при использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности следует умножить результат на коэффициент пересчёта 2, чтобы определить активность фактора свёртывания крови VIII пациента).

СН = Скорректированное нарастание восстановления через 30 мин после введения для пациентов в возрасте от 12 до <18 лет и через 60 мин после введения для пациентов в возрасте от 1 до <12 лет; С_тах = максимальная концентрация, AUC_0–inf = площадь под кривой зависимости активности фактора свёртывания крови VIII от времени, экстраполированная до бесконечности; t_½ - период полувыведения; клиренс = клиренс, скорректированный с учётом массы тела; V_ss= объём распределения в равновесном состоянии. СН и С_тах были скорректированы по базовой линии, в то время как остальные параметры не были скорректированы по базовой линии.

По сравнению с подростками и взрослыми у детей в возрасте до 12 лет может быть более высокий клиренс и более короткий период полувыведения, что согласуется с данными по другим препаратам факторов свёртывания. Следует принимать во внимание эти различия при дозировании препарата.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией A (врождённой недостаточностью фактора свёртывания крови VIII), ранее получавших заместительную терапию.

Препарат показан к применению во всех возрастных группах.

Гиперчувствительность к лоноктокогу альфа.

Гиперчувствительность к белкам животного происхождения в анамнезе.

Клинических исследований эффективности и безопасности лоноктокога альфа у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов.

Доклинических исследований репродуктивной токсичности фактора свёртывания крови VIII не проводилось. Учитывая, что гемофилия типа A очень редко наблюдается у женщин, отсутствуют данные об опыте применения препаратов фактора свёртывания крови VIII во время беременности и в период грудного вскармливания. В связи с этим препарат следует применять в период беременности или грудного вскармливания только при наличии строгих показаний.

Внутривенно.

Краткий обзор профиля безопасности

Гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отёк, жжение и зуд в месте введения препарата, озноб, покраснение, генерализованную крапивницу, локализованную крапивницу, головную боль, гипотензию, летаргию, тошноту, беспокойство, тахикардию, чувство стеснения в груди, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание) наблюдались редко при применении препаратов фактора свёртывания крови VIII, и могут в некоторых случаях прогрессировать с развитием тяжёлой анафилаксии (включая анафилактический шок).

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) может развиться у пациентов с гемофилией A, получающих фактор свёртывания крови VIII, в том числе лоноктоког альфа. При появлении ингибиторов на фоне лечения отмечается развитие недостаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется обращаться в специализированный центр лечения гемофилии.

Табличный перечень нежелательных реакций

В таблице ниже представлены нежелательные реакции с частотой возникновения согласно классификации органов и систем-органов MedDRA. Частота развития, приведённая в таблице ниже, была установлена в завершённых клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших лечение при тяжёлой гемофилии A.

Частота указана по следующим категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000) очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

* Частота приведена в соответствии с клиническими исследованиями всех препаратов фактора свёртывания крови VIII, включающих пациентов с тяжёлой гемофилией A. РЛП = пациенты, ранее получавшие лечение.

Применение у детей

Различия в нежелательных реакциях, обусловленные возрастом, у пациентов детского возраста и взрослых пациентов отсутствовали.

В завершённом клиническом исследовании пациент, получивший дозу, вдвое превышающую назначенную дозу препарата (111 МЕ/кг), испытывал головокружение, чувство жара и зуд, расценённые как «не связанные с препаратом, а более вероятной причиной называли сопутствующее применение анальгетика.

Другие случаи передозировки не описаны.

Нет данных о лекарственном взаимодействии препарата с другими лекарственными средствами.

Для приготовления и введения препарата следует использовать только прилагаемые в комплекте растворитель и устройство для разведения. При проведении инъекции не допускать попадания крови в шприц с препаратом, так как это может вызвать коагуляцию крови в шприце и попадания сгустков в кровоток пациента.

Гиперчувствительность

При применении препарата возможно развитие аллергических реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении симптомов гиперчувствительности применение препарата следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью.

Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как локализованная крапивница, генерализованная крапивница, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, гипотония и анафилаксия.

У пациентов с предшествующими реакциями гиперчувствительности следует провести соответствующую премедикацию.

В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия.

Ингибиторы фактора свёртывания крови VIII

У пациентов, получающих терапию препаратом, необходимо проводить мониторинг образования нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свёртывания крови VIII, используя лабораторные и клинические методы. Обычно эти ингибиторы представляют собой иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора свёртывания крови VIII, которые количественно определяют в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы крови, используя модифицированный анализ. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, также, как и экспозицией фактора свёртывания крови VIII и наиболее высок в течение первых 20 дней введения. В редких случаях возможно образование ингибиторов после первых 100 дней введения препарата.

Также следует контролировать появление ингибиторов при переводе пациентов с одного препарата фактора свёртывания крови  VIII на другой, так как наблюдались случаи повторного образования ингибиторов (в низком титре) у пациентов, получивших терапию препаратами фактора свёртывания крови VIII в течение более 100 дней. В связи с этим рекомендовано тщательное наблюдение за всеми пациентами в отношении образования ингибиторов после любой смены препарата.

Клиническая значимость образования ингибиторов зависит от титра ингибитора: низкий титр ингибиторов, который обнаруживается в течение короткого периода или присутствует постоянно, связан с меньшим риском недостаточного клинического ответа, в сравнении с высоким титром ингибиторов.

В целом следует проводить тщательный мониторинг в отношении всех пациентов, получающих терапию препаратами фактора свёртывания крови VIII, в отношении образования ингибиторов посредством проведения соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований. Если не удалось достичь ожидаемого уровня активности фактора свёртывания крови VIII, или если кровотечение не остановилось после введения соответствующей дозы препарата, следует провести обследование пациента на наличие ингибиторов фактора свёртывания крови VIII. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов терапия фактором свёртывания крови VIII может быть неэффективной, и в таких случаях следует рассмотреть вопрос о других вариантах лечения.

Терапию таких пациентов должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией и ингибиторами фактора свёртывания крови VIII.

Контроль лабораторных показателей

Если для определения активности фактора свёртывания крови VIII у пациента используется одноступенчатый коагуляционный тест, его результат следует умножить на коэффициент пересчёта 2. Для определения активности фактора свёртывания крови VIII у пациента настоятельно рекомендуется использовать хромогенный анализ.

Сердечно-сосудистые заболевания

У пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми факторами риска применение препаратов фактора свёртывания крови VIII может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Осложнения, связанные с катетеризацией

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Натрий

После восстановления препарат содержит до 7 мг (0,3 ммоль) натрия в 1 мл раствора. Пациентам, соблюдающим диету с ограничением потребления натрия, следует это учитывать.

Документация при терапии препаратом

Настоятельно рекомендуется каждый раз при применении препарата записывать наименование и номер серии препарата, чтобы обеспечить возможность отслеживания связи между пациентом и использованной серией лекарственного препарата.

Пациенты детского возраста

Перечисленные особые указания и меры предосторожности применимы как у взрослых, так и у детей.

Не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции, связанные с действием препарата, могут оказывать влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций (см. раздел «Побочное действие»). Пациентам с подобными нарушениями следует воздержаться от управления транспортом, механизмами.

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)