Лопинавир + Ритонавир

Фармакологическое действие

Комбинированный противовырусный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав активными компонентами.

Лопинавир — противовирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу вирусных белков, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир — противовирусный препарат, пептидный ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз. Ферментное расщепление протеаз делает невозможным активацию белкового предшественника и приводит к синтезу незрелых ВИЧ частиц, неспособных инициировать дальнейшее развитие инфекции. Протеолиз полипептидов ВИЧ останавливает жизненный цикл его репликации. Связывает C2-симметричную часть активной зоны ВИЧ протеазы, обладает высоким селективным сродством к ней и оказывает слабое ингибиторное действие на протеазы человека. Увеличивает количество CD4-клеток в крови и снижает концентрацию вирусной РНК. Приводит к увеличению общего числа клеток белой крови, лимфоцитов и тромбоцитов. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека. Он ингибирует опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.

Фармакокинетика

Лопинавир

EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира.

При C_ss в плазме крови лопинавир приблизительно на 98–99 % связывается с белками. Лопинавир связывается как с кислым α₁-гликопротеином, так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к кислому α₁-гликопротеину.

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием изоферментом системы цитохрома P450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. В плазме крови обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, являются 4-окси- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары.

Выводится с преимущественно с калом (неизменённый лопинавир — 19,8 %), меньшая часть — с мочой (неизменённый лопинавир — 2,2 %).

Клиренс лопинавира при приёме внутрь составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Ритонавир

Абсорбция — 60–80 %, время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 2–4 часа. Кажущийся объём распределения — 0,41 л/кг и соответствует объёмному распределению воды в организме. Биодоступность — 94 %. Связь с белками плазмы — 98–99 %. Метаболизируется системой цитохрома P450 до гидроксилированных неактивных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Главными изоферментами, ответственными за метаболизм, являются CYP2B6 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. Является ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A3, CYP3A5, CYP3A7. Курение, масса тела, возраст, пол, CYP2D6-фенотип не оказывают влияния на клиренс препарата. Период полувыведения (T_½) у детей 2–14 лет в 1,5 раза короче, чем у взрослых, в то же время значения C_max одинаковы. При многократном приёме одной и той же дозы C_min, AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») и T_½ снижаются. Выводится через кишечник (20–40 % в неизменённом виде).

Показания

Синдром приобретённого иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей в возрасте от 6 месяцев в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру;
тяжёлая печёночная недостаточность;
одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A — астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения лёгочной гипертензии, см. «Взаимодействие»), варденафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота, амиодарон;
сочетание с препаратами зверобоя, боцепревиром;
одновременное применение стандартной дозы препарата с рифампицином;
одновременное применение препарата Калетра и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. раздел «Взаимодействие»);
детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме «раствор для приёма внутрь»);
применение препарата 1 раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином;
применение препарата 1 раз в день в комбинации с лекарственными средствами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир;
лактация.

С осторожностью

Вирусный гепатит B и C.
цирроз печени.
лёгкая и средней степени тяжести печёночная недостаточность.
повышение активности «печёночных» ферментов.
панкреатит.
гемофилия A и B.
дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).
пожилой возраст (старше 65 лет).
больные с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).
одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. «Взаимодействие»), тадалафилом.
одновременное применение с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, рифампицином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. «Взаимодействие»).
одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT;
беременность.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — C.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

При необходимости применения комбинации Лопинавир + Ритонавир при беременности следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

ВИЧ проникает в грудное молоко.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от возраста, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

Побочные действия

Взрослые

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приёмом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее. Умеренно выраженные и серьёзные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, но <1/10; нечасто ≥1/1 000, но <1/100).

Со стороны иммунной системы

Часто — реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отёк; нечасто — синдром восстановления иммунитета.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто — запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в том числе ректальное кровотечение, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение, тревожность; нечасто — агевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — артериальная гипертензия; нечасто — атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

Часто — сыпь, в том числе макулопапулёзная, липодистрофия, в том числе истощение подкожной жировой клетчатки в области лица, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; нечасто — алопеция, капиллярит, васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто — скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто — рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы

Часто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто — повышение массы тела, лактатацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — почечная недостаточность; нечасто — гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы

Часто — эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы крови и кроветворных органов

Часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств

Нечасто — вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.

Инфекции

Очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулёз.

Общие

Часто — слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей

Увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), липазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение клиренса креатинина.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия. При применении комбинации Лопинавир + Ритонавир были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки комбинации Лопинавир + Ритонавир у людей ограничен.

Лечение

Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль жизненно важных функций организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка; может быть показано применение активированного угля. Так как комбинация Лопинавир + Ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Меры предосторожности

Нарушение функции печени

Комбинация Лопинавир + Ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата больным с лёгкой и средней степени тяжести нарушением функции печени. Применение комбинации Лопинавир + Ритонавир не изучалось у больных с тяжёлым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с HCV-инфекцией и лёгким или средней степени тяжести нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме примерно на 30 %, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита B или C или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в том числе с летальным исходом. Они обычно наблюдались у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Связь таких случаев с терапией комбинацией Лопинавир + Ритонавир не установлена.

Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение семи дней после начала приёма комбинации Лопинавир + Ритонавир в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьёзными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией комбинацией Лопинавир + Ритонавир не установлена.

В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения комбинации Лопинавир + Ритонавир.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные сахароснижающие средства или повышать их дозы. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы не представлялось возможным.

Панкреатит

У больных, получавших комбинацию Лопинавир + Ритонавир, наблюдали развитие панкреатита, в том числе на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с комбинацией Лопинавир + Ритонавир не установлена, тем не менее, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения комбинацией Лопинавир + Ритонавир.

Резистентность/перекрёстная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы наблюдали перекрёстную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние комбинации Лопинавир + Ритонавир на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У больных гемофилией типа A и B при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне приёма комбинации Лопинавир + Ритонавир у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приёме комбинации Лопинавир + Ритонавир сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II и III степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов комбинацию Лопинавир + Ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QTcF (корректированный по Fridericia) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для доз 400/100 мг два раза в день и 800/200 мг два раза в день комбинации Лопинавир + Ритонавир, соответственно. Изменения, наблюдаемые при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приёме рекомендуемых доз комбинации Лопинавир + Ритонавир один раз в день или два раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF >60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В том же самом исследовании на 3 день у пациентов, принимавших комбинацию Лопинавир + Ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желёз и кушингоидом. Механизм и отдалённые последствия этих нежелательных явлений не известны. Связь их с терапией не установлена.

Повышение концентрации липидов

Лечение комбинацией Лопинавир + Ритонавир приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения комбинацией Лопинавир + Ритонавир и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Синдром восстановления иммунитета

У больных, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе с использованием комбинации Лопинавир + Ритонавир, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев с начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (приём глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная иммуносупрессия и др.). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пожилых людей

Количество больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение комбинацией Лопинавир + Ритонавир по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении комбинации Лопинавир + Ритонавир у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетика комбинации Лопинавир + Ритонавир у детей в возрасте менее 6 месяцев не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет профиль побочных эффектов в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых.

Применение комбинации Лопинавир + Ритонавир один раз в день не изучалось у детей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, например, головокружения, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования способности к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.