Лоразепам

Лоразепам — анксиолитическое средство (транквилизатор) бензодиазепинового ряда. Оказывает анксиолитическое, седативное, снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Усиливает ингибирующее действие ГАМК (медиатор пре- и постсинаптического торможения во всех отделах центральной нервной системы) на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических ГАМК-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы.

Анксиолитическое действие лоразепама обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.

Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха).

Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания.

Противосудорожное действие лоразепама реализуется путём усиления пресинаптического торможения. Подавляется распространение эпилептогенной активности, но не снимается возбуждённое состояние очага.

Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

На продуктивную симптоматику психотического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства) практически не влияет, редко наблюдается уменьшение аффективной напряжённости, бредовых расстройств.

Абсорбция

При приёме внутрь хорошо, но медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет 90 %. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается приблизительно через 2 часа. После приёма внутрь 2 мг лоразепама, максимальная концентрация в крови составляет 20 нг/мл. При внутримышечном введении C_max достигается через 60–90 минут.

Распределение

Лоразепам на 85 % связывается с белками крови. Равновесная концентрация в крови обычно достигается через 2–3 дня. Проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Проникает в материнское молоко.

биотрансформация

Процесс биотрансформации лоразепама протекает в печени. В результате конъюгации с глюкуроновой кислотой образуется неактивный метаболит — глюкуронат лоразепама.

Выведение

Период полувыведения (T_½) неконъюгированного лоразепама — около 12 часов, основного метаболита — 18 часов. Выводится преимущественно почками в основном в виде глюкуронида. T_½ при парентеральном введении составляет 16 часов. При применении в течение 6 месяцев не наблюдается явлений кумуляции. Фармакокинетические параметры лоразепама не изменяются у пожилых людей.

• Неврозы, сопровождающиеся тревогой, волнением, напряжением, беспокойством, раздражительностью в том числе генерализованное тревожное расстройство;
• посттравматическое стрессовое расстройство;
• панические расстройства;
• фобии;
• обсессивно-компульсивное расстройство;
• психореактивные состояния;
• эмоциональные реактивные расстройства;
• тревога при депрессивных состояниях различного генеза (как правило, в сочетании с антидепрессантами);
• бессонница;
• психосоматические расстройства (в том числе при сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и других заболеваниях);
• премедикация перед хирургическими и диагностическими манипуляциями (в сочетании с анальгетиками);
• головная боль напряжения;
• тошнота и рвота, вызванные химиотерапией, эпилепсия (в составе комбинированной терапии);
• тремор (старческий, эссенциальный);
• спазмы, ригидность мышц, контрактуры (миозит, артрит, травма); заболевания, сопровождающиеся повышенным мышечным тонусом, спастичностью или гиперкинезами (церебральный паралич и параплегия);
• атетоз;
• столбняк;
• алкогольный делирий, наркомания, абстиненция (в составе комплексной терапии).

• Повышенная чувствительность к лоразепаму, в том числе к другим бензодиазепинам;
• миастения;
• кома;
• шок;
• закрытоугольная глаукома;
• острая интоксикация средствами, угнетающими функции центральной нервной системы;
• тяжёлая хроническая обструктивная болезнь лёгких (опасность прогрессирования дыхательной недостаточности);
• острая дыхательная недостаточность;
• печёночная недостаточность;
• беременность (особенно I триместр);
• кормление грудью;
• возраст до 18 лет.

• Печёночная и/или почечная недостаточность;
• хроническая дыхательная недостаточность
• синдром ночного апноэ;
• открытоугольная глаукома;
• лекарственная и алкогольная зависимость;
• церебральные и спинальные атаксии;
• гиперкинезы;
• органические заболевания головного мозга;
• суицидальные мысли и попытки в анамнезе;
• тяжёлая депрессия (могут отмечаться суицидальные наклонности);
• психоз (возможны парадоксальные реакции);
• гипопротеинемия;
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Противопоказано при беременности (особенно в I триместре).

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения лоразепама в период грудного вскармливания не проведено.

Лоразепам выделяется в грудное молоко.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Взрослым и подросткам при приёме внутрь — по 0,5–4 мг 1–3 раза в сутки. При внутримышечном или внутривенном введении разовая доза составляет 50 мкг/кг, кратность введения устанавливается в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Максимальные дозы: при приёме внутрь суточная доза — 10 мг; при внутримышечном или внутривенном введении разовая доза — 4 мг.

Отмена должна происходить постепенно из-за риска развития судорожного синдрома.

Со стороны нервной системы: в начале лечения (особенно у пожилых больных)

Сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия (неустойчивость походки и плохая координация движений), дезориентация, вялость, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций; редко — головная боль, эйфория, депрессия, тремор, подавленность настроения, каталепсия, антероградная амнезия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), миастения в течение дня, дизартрия; крайне редко — парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, острое возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница).

Со стороны органов чувств

Нарушение зрения (диплопия).

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, чрезмерная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры или диарея; нарушения функции печени, повышение активности «печёночных» трансаминаз, ЛДГ и ЩФ, желтуха.

Со стороны мочеполовой системы

Недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, повышение или снижение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции

Кожная сыпь (в том числе эритематозная, крапивница), зуд кожи.

Влияние на плод

Тератогенность, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорождённых, матери которых применяли препарат.

Прочие

Привыкание, лекарственная зависимость, снижение артериального давления; редко — угнетение дыхательного центра, булимия, снижение массы тела, тахикардия. При резком снижении дозы или прекращении приёма — синдром «отмены» (раздражительность, головная боль, тревожность, волнение, возбуждение, чувство страха, нервозность, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, миалгия, деперсонализация, испарина, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в том числе гиперакузия, парестезии, светобоязнь, тахикардия, судороги, галлюцинации, редко — острый психоз).

Симптомы

Сонливость, спутанность сознания, парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов, оглушённость, сниженная реакция на болевые раздражения, глубокий сон, дизартрия, атаксия, нарушение зрения (нистагм), тремор, брадикардия, одышка или затруднённое дыхание, выраженная слабость, снижение артериального давления, коллапс, угнетение сердечной и дыхательной деятельности, кома.

Лечение

Промывание желудка, форсированный диурез, приём активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и артериального давления). В качестве специфического антагониста используют флумазенил (в условиях стационара). Гемодиализ — малоэффективен.

Премедикация лоразепамом может понижать дозу производного фентанила, требующуюся для вводной общей анестезии, и сокращать время до потери сознания с помощью индукционных доз.

Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Может повышать токсичность зидовудина.

Угнетающее влияние лоразепама на центральную нервную систему усиливают опиоидные анальгетики, препараты для общей анестезии (анестетики), психотропные препараты, антидепрессанты, антигистаминные препараты, гипотензивные препараты центрального действия.

Употребление алкоголя во время лечения лоразепамом усиливает угнетающее действие на центральную нервную систему и может привести к развитию парадоксальных реакций таких как: психомоторное возбуждение, агрессивное поведение. Кроме того, алкоголь может усиливать седативное действие лоразепама, вплоть до комы.

Одновременный приём циметидина не влияет на кинетику.

Дисульфирам, циметидин, эритромицин, кетоконазол являясь ингибиторами изоферментов цитохрома P450 тормозят процессы биотрансформации производных 1,4-бензодиазепина и усиливают их угнетающее действие на центральную нервную систему.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, могут нарушать глюкуронидное связывание Лоразепама, что приводит к усилению его эффекта и, возможно, чрезмерному седативному действию.

Препараты, индуцирующие активность цитохрома P450 (например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин. карбамазепин) влияют на процессы биотрансформации производных 1,4-бензодиазепина и приводят к ослаблению их фармакологического действия.

Теофиллин и кофеин могут ослаблять снотворное действие бензодиазепинов (в том числе лоразепама), так как оказывают стимулирующее действие на центральную нервную систему и способны индуцировать печёночные ферменты, ответственные за метаболизм препаратов. Этот эффект вызванный теофиллином и кофеином может отсутствовать у курильщиков.

Ингибиторы микросомального окисления удлиняют T_½, повышают риск развития токсических эффектов.

Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность.

Наркотические анальгетики усиливают эйфорию, приводя к нарастанию психологической зависимости.

Пероральные контрацептивные средства, применяемые вместе с лоразепамом, могут усиливать его метаболизм, T_½ лоразепама может уменьшиться.

Гипотензивные средства могут усиливать выраженность снижения артериального давления.

На фоне одновременного назначения клозапина возможно усиление угнетения дыхания.

Лоразепам необходимо применять под строгим врачебным контролем.

Если после 7-–14 дневного применения лоразепама не наблюдается облегчение симптомов заболевания или возникает рецидив, то пациент должен обратиться к врачу.

Регулярное применение бензодиазепинов или препаратов подобного действия, в том числе лоразепама в течение нескольких недель, может привести к уменьшению эффективности их действия в результате развития толерантности.

Применение бензодиазепинов или препаратов подобного действия может привести к развитию психической и физической лекарственной зависимости. Риск развития лекарственной зависимости увеличивается вместе с дозой и продолжительностью лечения и возрастает у пациентов с алкогольной зависимостью, с наркотической зависимостью, а также у пациентов с зависимостью к другим лекарственным препаратам.

В случае развития лекарственной зависимости, резкое прекращение применения препарата может привести к появлению абстинентного синдрома. Характерными проявлениями абстинентного синдрома являются: головная боль, повышенная раздражительность, мышечная боль, психомоторное возбуждение и эмоциональное напряжение, двигательное беспокойство, спутанность сознания и дезориентация, нарушение сна. В тяжёлых случаях могут появиться: потеря чувства реальности окружающего (дереализация), расстройства личности (деперсонализация), повышенная чувствительность к прикосновению (тактильная гиперстезия), повышенная чувствительность к слуховым и зрительным раздражителям (акустическая и световая гиперстезия), ощущение «ползания мурашек» и онемение конечностей, галлюцинации или приступы судорог. Особенно опасным может оказаться резкое прекращение лечения проводимого в течение длительного времени, во время которого лоразепам применялся в дозах превышающих средние. Проявления абстинентного синдрома тогда более выражены.

Имеются сведения о том, что в случае бензодиазепинов короткого действия и бензодиазепиноподобных препаратов, проявления абстинентного синдрома могут наблюдаться даже в промежутках между приёмом отдельных доз. особенно если препарат применяется в больших дозах.

После окончания лечения, может наступить временный рецидив симптомов в более выраженной степени, чем те, которые были причиной первоначального лечения (так называемая бессонница по типу «рикошета»). Этим симптомам часто сопутствуют изменения настроения, страх, беспокойство, повышенная двигательная активность. Пациент должен быть проинформирован о возможности возникновения бессонницы по типу «рикошета», это уменьшит его беспокойство в случае, если такие симптомы появятся после прекращения лечения препаратом.

Вероятность развития абстинентного синдрома или появления бессонницы типа «рикошета» увеличивается при резком прекращении приёма лоразепама. Рекомендуется постепенное уменьшение дозы лоразепама, для того чтобы максимально снизить риск появления таких симптомов.

Лоразепам, как бензодиазепины и препараты подобного действия, может вызвать антеградную амнезию. Такое состояние чаще всего наблюдается через несколько часов после приёма препарата, особенно в большой дозе. Для того, чтобы максимально уменьшить риск развития амнезии, рекомендуется применение лоразепама за пол часа до сна и обеспечение условий для непрерывного 7–8 часового сна.

Лоразепам, как бензодиазепины и препараты подобного действия может вызывать парадоксальные реакции, такие как психомоторное возбуждение, повышенная раздражительность, агрессивность, кошмарные сновидения, галлюцинации, психозы, сомнамбулизм, деперсонализационные расстройства, выраженные нарушением сна и другие поведенческие побочные действия. Эти реакции значительно чаще наблюдаются у пожилых пациентов.

В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить лечение лоразепамом.

Лоразепам следует с большой осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), в связи с ростом нежелательных явлений в этой возрастной группе, главным образом нарушением ориентации и координации движений, которые могут привести к потере равновесия.

Лоразепам следует применять с осторожностью у пациентов с хронической дыхательной недостаточностью, так как установлено, что бензодиазепины проявляют угнетающее влияние на дыхательный центр.

Лоразепам следует применять с большой осторожностью у пациентов с симптомами депрессии. У этих пациентов могут появляться суицидальные мысли. В связи с возможностью умышленной передозировки, этим пациентам следует назначать лоразепам в возможно наименьших дозах. Также бензодиазепины и препараты подобного действия не должны быть использованы как единственный препарат для лечения депрессии или тревоги связанной с депрессией. Монотерапия этими препаратами может усилить суицидальные тенденции.

Бензодиазепины и препараты подобного действия необходимо с большой осторожностью применять у пациентов с алкогольной, наркотической или лекарственной зависимостью в анамнезе. Эти пациенты во время приёма лоразепама должны находиться под строгим врачебным контролем, так как находятся в группе риска развития привыкания, психической и физической зависимости.

Лоразепам необходимо с осторожностью применять у пациентов с неострой формой порфирии. Применение препарата может привести к усилению симптомов этого заболевания.

Применение лоразепама беременным женщинам противопоказано — производные 1,4-бензодиазепина и их активные метаболиты после длительного применения кумулируют в организме плода и могут вызывать врождённые деформации. Лоразепам, принимаемый в III триместре беременности или во время родов может вызвать у новорождённого гипотермию, снижение артериального давления и мышечного тонуса, нарушение дыхания, привести к развитию физической зависимости новорождённого и к появлению у него абстинентного синдрома (до нескольких недель), ослабление сосательного рефлекса (синдром «вялого ребёнка»).

Проникает в материнское молоко, при необходимости назначения препарата кормящей матери, необходимо прекратить вскармливание грудью, чтобы предохранить ребёнка от возможного развития синдрома абстиненции после отмены препарата.

Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему центральную нервную систему действию бензодиазепинов.

Во время продолжительной терапии лоразепамом показаны периодические исследования крови (морфологический анализ с мазком) и анализ мочи.

Во время лечения лоразепамом и в течение 3 дней после его завершения нельзя управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N05BA06

• Фармакологическая группа

  Анксиолитики

• Коды МКБ 10

  F10.3 Абстинентное состояние, вызванное употреблением алкоголя

  F10.5 Психотическое расстройство, вызванное употреблением алкоголя

  F20 Шизофрения

  F21 Шизотипическое расстройство

  F22 Хронические бредовые расстройства

  F23 Острые и преходящие психотические расстройства

  F25 Шизоаффективные расстройства

  F29 Hеорганический психоз неуточнённый

  F32 Депрессивный эпизод

  F40 Фобические тревожные расстройства

  F40.0 Агорафобия

  F41.0 Паническое расстройство [эпизодическая пароксизмальная тревожность]

  F41.1 Генерализованное тревожное расстройство

  F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство

  F42 Обсессивно-компульсивное расстройство

  F43.1 Посттравматическое стрессовое расстройство

  F51.0 Бессонница неорганической этиологии

  F91 Расстройства поведения

  G40 Эпилепсия

  G41 Эпилептический статус

  G44.2 Головная боль напряжённого типа

  G47.0 Нарушения засыпания и поддержания сна [бессонница]

  R25.2 Судорога и спазм

  R45.0 Нервозность

  R45.1 Беспокойство и возбуждение

  R45.7 Состояние эмоционального шока и стресса неуточнённое

  R51 Головная боль

  Z51.4 Подготовительные процедуры для последующего лечения, не классифицированные в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)