Лозартан

Лозартан и его активный метаболит (EXP-3174) блокирует рецепторы ангиотензина II (подтип AT₁) в различных тканях, включая корковое вещество надпочечников, мозг, почки, печень, гладкую мускулатуру сосудов, сердце и препятствует развитию эффектов ангиотензина II. Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшает постнагрузку (давление крови в аорте за счёт снижения периферического сосудистого сопротивления току крови), давление в малом круге кровообращения, препятствует развитию гипертрофии миокарда, понижает давление заклинивания в лёгочных сосудах, тормозит высвобождение альдостерона, снижает концентрацию норадреналина в крови. Предупреждает задержку натрия и воды в организме, не вызывая натрийуретического эффекта (вывода ионов натрия с мочой). Оказывает диуретический эффект, снижая концентрацию мочевой кислоты в крови, повышая её выведение с мочой. Повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с сердечной недостаточностью. Повышает активность ренина в плазме крови. Стабилизирует концентрацию мочевины в плазме крови. Не влияет на вегетативные рефлексы и не оказывает длительного воздействия на концентрацию норадреналина в плазме крови. Лозартан не связывает и не блокирует рецепторы других гормонов и ионные каналы, важные для сердечно-сосудистой регуляции. Не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), не оказывает влияния на кининовую систему, не подавляет киназу II — фермент, который разрушает брадикинин. Характеризуется длительным действием (24 часа и более), что обусловлено образованием его активного метаболита, не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений.

Абсорбция

При приёме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и при этом подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень путём карбоксилирования при участии изофермента CYP2C9 с образованием активного метаболита.

Системная биодоступность составляет около 33 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) лозартана и его активного метаболита (EXP-3174) достигаются в сыворотке крови приблизительно через 1 час и через 3–4 часа, соответственно, после приёма внутрь. Приём пищи не влияет на биодоступность лозартана.

Распределение

Более 99 % лозартана и его активного метаболита связываются с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Объём распределения лозартана — 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Примерно 14 % лозартана, принятого внутрь или введённого внутривенно, превращается в активный метаболит. Помимо активного метаболита образуются фармакологически неактивные метаболиты, в том числе два основных метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид.

Элиминация

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приёме внутрь приблизительно 4 % принятой дозы выводится почками в неизменённом виде и около 6 % выводится почками в форме активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит (EXP-3174) имеют линейную фармакокинетику при приёме внутрь лозартана в дозах до 200 мг. Период полувыведения (T_½) — 1,5–2 часа, а его основного метаболита (EXP-3174) 6–9 часов, соответственно. При приёме препарата в дозе 100 мг в сутки ни лозартан, ни его активный метаболит значительно не кумулируют в плазме крови.

Лозартан и его метаболиты выводятся из организма через кишечник с желчью и почками.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Нарушения функции печени

У пациентов с алкогольным циррозом печени лёгкой и умеренной степени тяжести концентрация лозартана в 5 раз, а активного метаболита —в 1,7 раз выше, чем у здоровых добровольцев мужского пола.

Нарушения функции почек

При клиренсе креатинина выше 10 мл/мин концентрация лозартана в плазме крови не отличается от таковой при нормальной функции почек.

У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, значение AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией ночек.

Ни лозартан, ни его активный метаболит не удаляется из организма с помощью гемодиализа.

Возраст и пол

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией не различаются существенно от значений этих параметров у молодых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией. Значения плазменных концентраций лозартана у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышают соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различаются. Это фармакокинетическое различие не имеет клинической значимости.

• Артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, при непереносимости или неэффективности терапии ингибиторами АПФ);
• снижение риска развития инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка;
• защита функции почек у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией с целью снижения протеинурии, уменьшения прогрессирования поражения почек, снижения риска развития терминальной стадии (предотвращение необходимости проведения диализа, вероятности увеличения уровня креатинина в сыворотке крови).

• Повышенная чувствительность к лозартану;
• тяжёлая печёночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Артериальная гипотензия;
• сниженный объём циркулирующей крови;
• нарушения водно-электролитного баланса;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• почечная недостаточность;
• печёночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Применение при беременности

Противопоказан при беременности.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения лозартана при беременности и в период лактации не проведено.

Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорождённого, а также приводить к их гибели. Лозартан, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, противопоказан при беременности и у женщин, планирующих беременность.

Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу необходимо проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств при беременности. При наступлении беременности в период лечения препаратом приём лозартана следует немедленно прекратить.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения лозартана в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком у человека. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Безопасность и эффективность препарата у детей до 18 лет не установлены.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, функции печени, переносимости лозартана и лекарственной формы.

Средняя доза для приёма внутрь — 50 мг 1 раз в сутки. При необходимости доза может быть уменьшена до 25 мг/сут или увеличена до 100 мг/сут, в последнем случае возможно применение 2 раза в сутки.

Со стороны нервной системы и органов чувств

1 % и более — головокружение, астения, повышенная утомляемость, головная боль, бессонница; менее 1 % — беспокойство, нарушения сна, сонливость, расстройства памяти, периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, мигрень, тремор, атаксия, депрессия, потеря сознания, звон в ушах, нарушение вкуса, изменение зрения, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Менее 1 % — ортостатическая гипотензия (дозозависимая), сердцебиение, тахи- или брадикардия, аритмии, стенокардия, анемия.

Со стороны пищеварительной системы

1 % и более — тошнота, диарея*, диспепсические явления*, боль в животе; менее 1 % — снижение аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, зубная боль, рвота, метеоризм, гастрит, запоры.

Со стороны дыхательной системы

1 % и более — заложенность носа, кашель*, инфекции верхних дыхательных путей (повышенная температура тела, боль в горле, синусопатия*, синусит, фарингит); менее 1 % — одышка, бронхит, ринит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

1 % и более — судороги, миалгия*, боль в спине, грудной клетке, ногах; менее 1 % — артралгия, боль в плече, колене, артрит, фибромиалгия.

Со стороны мочеполовой системы

Менее 1 % — императивные позывы на мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, ослабление либидо, снижение потенции.

Со стороны кожных покровов

Менее 1 % — сухость, гиперемия кожи, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, алопеция.

Аллергические реакции

Менее 1 % — крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отёк, в том числе лица, губ, глотки и/или языка.

Прочие

Более 1 % — гиперкалиемия; менее 1 % — лихорадка, подагра, повышение активности «печёночных» трансаминаз и гипербилирубинемия.

* — помечены побочные эффекты, частота развития которых сопоставима с плацебо. Связь побочных эффектов, встречающихся с частотой менее 1 % случаев, с применением лозартана не доказана.

Симптомы

Гипотензия, изменение частоты сердечных сокращений (тахикардия или брадикардия, обусловленная возбуждением блуждающего нерва).

Лечение

Форсированный диурез, симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.

При одновременном применении с диуретиками в высоких дозах возможна артериальная гипотензия.

При одновременном применении с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками повышается риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с нестероидных противовоспалительных препаратов (например, индометацина), в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, возможно уменьшение эффективности лозартана.

При одновременном применении с орлистатом уменьшается антигипертензивное действие лозартана, что может привести к значительному повышению артериального давления, развитию гипертонического криза.

При одновременном применении с рифампицином и флуконазолом повышается клиренс лозартана и уменьшается его эффективность.

Имеется сообщение о развитии интоксикации литием при одновременном применении с лития карбонатом.

У пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови (например, получающих лечение высокими дозами диуретиков) в начале лечения лозартаном может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия (необходимо проводить коррекцию объёма циркулирующей крови до назначения лозартана или начинать лечение с более низкой дозы).

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с нарушением функции почек с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому необходимо тщательное наблюдение за данными пациентами.

Во время терапии препаратом лозартан пациенты не должны принимать препараты калия или калийсодержащие добавки без предварительного согласования с врачом.

У пациентов с циррозом печени концентрация лозартана в плазме крови значительно увеличивается, в связи с чем, при наличии заболеваний печени в анамнезе его следует назначать в более низких дозах.

В период лечения следует регулярно контролировать содержание калия в крови, особенно у пациентов пожилого возраста, при нарушении функции ночек.

Лекарственные препараты, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличить концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов е двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Не проводилось специальных клинических исследований по оценке влияния лозартана на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой. Следует иметь в виду возможность появления сонливости и головокружения, поэтому необходимо соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания, особенно в начале лечения, при повышении дозы препарата и при управлении транспортными средствами.

• АТХ

  C09CA01

• Фармакологическая группа

  Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип)

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

  I50.9 Сердечная недостаточность неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)