Лубипростон

Лубипростон представляет собой активатор хлорных каналов местного действия. Усиливая секрецию жидкости в просвет кишечника, препарат не влияет на концентрацию ионов натрия и калия в сыворотке крови, не влияет на электролитный баланс даже при длительном применении и не вызывает обезвоживания.

Лубипростон избирательно активирует ClC-2-хлорные каналы, присутствующие на апикальной мембране эпителиоцитов кишечника человека, при помощи механизма, независимого от протеинкиназы A, тем самым не оказывает негативного влияния на слизистую кишечника. Увеличивая секрецию кишечного сока, лубипростон облегчает пассаж содержимого кишечника или каловых масс, приводя к увеличению частоты дефекаций, а также к исчезновению вздутия, абдоминального дискомфорта, кроме этого нормализует консистенцию каловых масс, уменьшает период натуживания при хроническом идиопатическом запоре, синдроме раздражённого кишечника, а также при запоре, возникшем в результате применения опиоидов. Эффект не зависит от возраста пациентов, в том числе и в старших возрастных группах.

Активируя ClC-2-хлорные каналы на апикальной мембране эпителиоцитов кишечника, лубипростон устраняет антисекреторный эффект опиатов, вызванный снижением возбудимости секретомоторных нейронов.

Кроме того, в исследованиях ex vivo на ишемизированной кишке свиньи и на модели воспалительного заболевания кишечника показано, что, активируя ClC-2-хлорные каналы, лубипростон способствует восстановлению барьерной функции слизистой оболочки и снижению проницаемости слизистой оболочки кишечника путём восстановления белков комплекса плотных контактов.

Результаты доклинических исследований показали, что приём лубипростона внутрь увеличивает транспорт ионов хлора, усиливает секрецию жидкости в просвет кишечника и улучшает транзит каловых масс.

Клиническая эффективность

Хронический идиопатический запор

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность лубипростона при хроническом идиопатическом запоре или хроническом запоре (за исключением запоров, обусловленных органическими заболеваниями). У пациентов, получавших препарат по 24 мкг два раза в сутки, частота спонтанной дефекации (СД) в течение первой и последующих недель лечения была выше, чем в группе плацебо. В группе, принимавшей лубипростон, по сравнению с группой плацебо был выше процент пациентов, у которых наступила СД в первые 24 часа после приёма препарата. В группе активного лечения (лубипростон) время до первой дефекации также было меньше, чем в группе плацебо. В группе пациентов, получавших лубипростон, также наблюдали более выраженное облегчение признаков и симптомов запора (вздутие живота, дискомфорт в животе, изменение консистенции кала и напряжение при дефекации), а также уменьшение выраженности запора и более высокую эффективность лечения, по сравнению с группой плацебо. Данные анализа эффективности по подгруппам в зависимости от пола, возраста, расовой принадлежности, а также в подгруппе пожилых пациентов (65 лет и старше) были сходны с результатами в общей популяции пациентов. После окончания приёма лубипростона эффекта «рикошета» не наблюдалось.

Синдром раздражённого кишечника с запором

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность лубипростона при синдроме раздруженного кишечника с запором. Через 12 недель лечения группа активного лечения (8 мкг препарата 2 раза в сутки) значимо превосходила группу плацебо по доле пациентов с критериями «общего ответа на лечение». Пациент соответствовал критериям «общего ответа на лечение», если по крайней мере на протяжении 2 из 3 месяцев исследования у него были критерии «ежемесячного ответа на лечение». При «ежемесячном ответе на лечение» по крайней мере на протяжении 2 недель данного месяца пациент оценивал своё состояние как «значительное облегчение симптомов» или на протяжении всего месяца (4 недели) как «умеренное улучшение» или лучше. При ежемесячной оценке эффективности «не ответившими на лечение» считались пациенты, которые ежемесячно сообщали об «умеренном» или «выраженном» ухудшении симптомов, а также те, кто чаще прибегал к применению препаратов резерва или прекратил участие в исследовании из-за неэффективности лечения.

После завершения одного из базовых исследований был предусмотрен четырёхнедельный период с рандомизированным прекращением приёма препарата, в ходе которого пациенты, получавшие лубипростон на протяжении 12 недель в базовом исследовании, были повторно рандомизированы для получения плацебо или продолжения приёма лубипростона. У пациентов с «общим ответом на лечение» из группы получавших лубипростон в базовом исследовании, и повторно рандомизированных для получения плацебо, частота СД не снижалась менее исходного уровня.

Опиоид-нндуцированные запоры

Эффективность лубипростона при опиоид-индуцированных запорах продемонстрирована в ходе клинических исследований среди пациентов с нераковой болью. Группа активного лечения (лубипростон) статистически значимо превосходила группу плацебо по доле пациентов с критериями «общего ответа на лечение» (увеличение исходного числа СД на 1 и более на протяжении всех недель лечения, по которым имелись данные, а также 3 и более СД в неделю по меньшей мере за 9 из 12 недель лечения). У пациентов, получавших препарат по 24 мкг два раза в сутки на протяжении 12 недель, также была выше частота СД на восьмой неделе лечения и общая частота СД на протяжении всего периода лечения, по сравнению с группой плацебо. В группе активного лечения (лубипростон), по сравнению с плацебо, продемонстрировано увеличение доли пациентов со СД в первые 4, 8, 12, 24 и 48 часов после приёма первой дозы препарата. Время до первой дефекации также было меньше, чем в группе плацебо. В группе пациентов, получавших лубипростон, также наблюдали более выраженное облегчение признаков и симптомов запора (вздутие живота, дискомфорт в животе, изменение консистенции кала и натуживание при дефекации), а также уменьшение выраженности запора и более высокие оценки эффективности лечения, по сравнению с группой плацебо. Данные анализа эффективности по подгруппам в зависимости от пола, возраста, расовой принадлежности, а также в подгруппе пожилых пациентов (65 лет и старше) были сходны с результатами в общей популяции пациентов.

При пероральном приёме лубипростон обладает низкой системной биодоступностью: концентрации препарата в плазме крови не достигают предела количественного определения (10 пг/мл). Таким образом, нельзя достоверно вычислить такие стандартные показатели фармакокинетики препарата, как AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»), максимальная плазменная концентрация (C_max) и период полувыведения (T_½). Однако описаны фармакокинетические параметры метаболита M3 — единственного активного метаболита, поддающегося измерениям. Пол не влияет на фармакокинетику метаболита M3, образующегося при пероральном введении лубипростона.

Абсорбция

Поскольку при пероральном введении лубипростон обладает низкой системной биодоступностью, концентрации препарата в плазме крови не достигают предела количественного определения (10 пг/мл). В ходе фармакокинетических клинических исследований, проводимых на западной популяции, максимальные концентрации метаболита М3 в плазме крови наблюдались примерно через 1,10 часа после однократного перорального приёма 24 мкг лубипростона. Значение C_max было 41,5 пг/мл, среднее значение AUC_0–t было 57,1 пг/час/мл. После однократного приёма 24 и 144 мкг лубипростона значение AUC_0–t метаболита M3 увеличивается пропорционально дозе препарата.

В ходе похожих исследований, проведённых в Японии, не выявлено существенных этнических различий по основным фармакокинетическим параметрам и показателям системного воздействия лубипростона и его основного метаболита M3.

Распределение

При изучении связывания с белками плазмы крови в условиях in vitro показано, что лубипростон связывается с белками плазмы крови человека примерно на 94 %. В доклинических исследованиях с использованием лубипростона, меченого радиоактивной меткой, показано, что препарат в незначительных количествах распределяется вне тканей желудочно-кишечного тракта. Через 48 часов после введения меченого препарата во всех тканях наблюдались лишь минимальные концентрации лубипростона.

Биотрансформация

По результатам доклинических исследований на животных и клинических исследований, лубипростон быстро и интенсивно метаболизируется путём восстановления карбонильной группы в положении 15, β-окисления α-цепи и Ѡ-окисления Ѡ-цепи. Реакция восстановления карбонильной группы в положении 15 протекает под действием карбонил-редуктазы, экспрессированной в различных органах и тканях. Метаболит лубипростона M3, найденный у животных и человека, образуется путём восстановления карбонильной группы на гидроксильном остатке в положении 15. Последний включает как α-гидрокси, так и β-гидрокси эпимеры. Концентрация метаболита M3 в крови составляет менее 10 % от дозы меченого лубипростона. В доклинических исследованиях показано, что лубипростон быстро метаболизируется в желудке и тощей кишке, вероятнее всего, без системной абсорбции. Предполагается, что у людей имеет место подобный механизм.

Элиминация

Лубипростон не обнаруживался в плазме крови; однако период полувыведения (T_½) метаболита M3 варьирует от 0,9 до 1,4 часов. В течение 24 часов после однократного приёма 72 мкг ³H-меченного лубипростона 60 % общей радиоактивности обнаруживалось в моче, а через 168 часов 30 % радиоактивности обнаруживалось в кале. У человека лубипростон и метаболит M3 обнаруживаются в кале лишь в следовых количествах.

Влияние пищи

Влияние пищи на абсорбцию, метаболизм и выведение лубипростона изучено в исследовании с однократным приёмом ³H-меченного лубипростона в дозе 72 мкг. При анализе фармакокинетических показателей по общей радиоактивности отмечено, что после приёма лубипростона с жирной пищей C_max уменьшается на 55 % при неизменённом показателе AUC_0–∞. Данные клинических исследований не показали явной связи эффекта препарата с характером принимаемой пищи и жидкости.

• Хронический идиопатический запор у взрослых (ХИЗ);
• синдром раздруженного кишечника с запором (СРК-3) у женщин в возрасте 18 лет и старше;
• опиоид-индуцированный запор (ОИЗ) у пациентов с хронической нераковой болью. Эффективность лубипростона при лечении опиоид-индуцированных запоров, вызванных применением производных дифенилгептана (например, метадон), не установлена.

• Повышенная чувствительность к лубипростону;
• кишечная непроходимость механического генеза или подозрение на неё;
• детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по применению).

• Беременность;
• лактация (грудное вскармливание).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения лубипростона при беременности у человека не проведено.

Некоторые исследования на животных показали дозозависимое увеличение количество потерей плода, но не увеличение структурных пороков развития. Другие данные исследований на животных показали увеличение частоты ранних резорбций и пороков развития мягких тканей, но эти эффекты, вероятно, были вторичными по отношению к материнской токсичности. Исследования на животных также продемонстрировали значительное уменьшение мест имплантации и живых эмбрионов, но не влияли на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок при пероральных дозах до 1000 мкг/кг/день.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение лубипростона допустимо по назначению врача, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения лубипростона в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли лубипростон в человеческое грудное молоко.

Применение с осторожностью. У детей, находящихся на грудном вскармливании, должен проводиться мониторинг диареи, поскольку этот препарат повышает секрецию и подвижность кишечной жидкости.

Назначают взрослым:

• хронический идиопатический запор — по 24 мкг два раза в сутки. Курс лечения хронического идиопатического запора лубипростоном составляет от 2 до 4 недель.
• опиоид-индуцированный запор — по 24 мкг два раза в сутки. Курс лечения опиоид- индуцированного запора лубипростоном составляет 12 недель.
• синдром раздруженного кишечника с запором у женщин — по 8 мкг два раза в сутки. Курс лечения синдрома раздраженного кишечника с запором лубипростоном составляет 12 недель.

Капсулы следует принимать внутрь, дважды в день, во время еды, запивая водой. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывая и не разжёвывая.

Максимальная рекомендованная разовая доза составляет 24 мкг лубипростона.

Максимальная рекомендованная суточная доза 48 мкг лубипростона.

Отдельные группы пациентов

Пациенты старше 65 лет

Не требуется коррекции дозы лубипростона у пациентов старше 65 лет. Отмечена меньшая частота побочных эффектов — тошноты у лиц старших возрастных групп.

Почечная недостаточность

Не требуется коррекции дозы лубипростона у пациентов с нарушением функции почек.

Печёночная недостаточность

Не требуется коррекции дозы лубипростона у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести.

Хронический идиопатический запор и опиоид-индуцированный запор

При умеренных нарушениях функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет 16мкг два раза в сутки. При выраженных нарушениях функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет 8 мкг два раза в сутки. При отсутствии эффекта и хорошей переносимости начальной дозы её увеличивают до полной суточной дозы по 24 мг два раза в сутки.

Синдром раздруженного кишечника с запором

При выраженных нарушениях функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет 8 мкг один раз в сутки. При отсутствии эффекта и хорошей переносимости дозировку увеличивают до полной суточной дозы 16 мг в сутки, проводя оценку эффективности лечения. При умеренных нарушениях функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, обморок, потеря сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Ощущение сердцебиения, тахикардия/повышение частоты сердечных сокращений, приливы крови к лицу, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы

Одышка, чувство стеснения в горле.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота, дискомфорт в животе, диспепсия, вздутие живота.

Со стороны костно-мышечной системы

Мышечные судороги/спазмы.

Общие реакции

Отёк; дискомфорт/боль в грудной клетке; гриппоподобное заболевание.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, гипергидроз, сыпь/крапивница.

Иммунные реакции

Гиперчувствительность (аллергоподобные реакции).

В ходе клинического исследования (исследование удлинения корригированного интервала QT) у пациентов, получавших дозы лубипростона (144 мкг), существенно превышающие максимальную терапевтическую дозу, зафиксирован ряд нежелательных явлений, которые возникали с частотой, превышающей таковую при приёме препарата в рекомендуемой дозе. По крайней мере у 5 % пациентов возникала тошнота, диарея, рвота, головокружение, головная боль, боль в животе, покраснение кожи/приливы жара и позывы на рвоту.

Имеется 2  подтверждённых случая применения лубипростона в сверхвысоких дозах. Первый случай описан для 3-х летнего ребёнка, который принял 7–8 капсул препарата в дозировке 24 мкг, и полностью оправился. Второй случай приёма лубипростона в дозе 96 мкг в день в течение 8 дней не выявил никаких побочных реакций.

В случае передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Существует вероятность дозозависимого снижения эффективности лубипростона у пациентов, принимающих опиоиды-производные дифенилгептана.

Основываясь на многочисленных исследованиях, вероятность лекарственных взаимодействий крайне мала. Так, в исследованиях in vitro с использованием человеческих печеночных микросом показано, что изоэнзимы цитохрома P450 не вовлечены в метаболизм лубипростона. Другие исследования in vitro показали участие микросомальной карбонилредуктазы в биотрансформации лубипростона до метаболита M3. Дополнительные исследования in vitro доказали отсутствие ингибирования лубипростоном изоформ цитохрома P450 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 или 2E1, а также отсутствие индукции 1A2, 2B6, 2C9 и 3A4. На основе имеющейся информации не ожидается никаких клинически значимых взаимодействий с лекарственным средством, вызываемых связыванием с белком.

Не следует применять лубипростон у пациентов с тяжёлой диареей. Пациенты должны знать о возможном возникновении диареи во время лечения. При развитии тяжёлой диареи необходимо обратиться к врачу.

На фоне применения лубипростона возможно развитие одышки, которая обычно проходит через несколько часов после приёма препарата, однако может рецидивировать после возобновления приёма.

При подозрении на механическую обструкцию желудочно-кишечного тракта необходимо провести тщательное обследование и убедиться в её отсутствии до начала терапии лубипростоном.

• АТХ

  A06AX03

• Фармакологическая группа

  Слабительные средства

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)