Луразидон

Луразидон — селективный антагонист дофаминовых и моноаминовых рецепторов, обладающий высоким сродством к D₂-дофаминовым и 5HT_2A- и 5HT₇-серотониновым рецепторам (K_i = 0,994; 0,47 и 0,495 нМ, соответственно). Луразидон также блокирует α₂c- и α₂a-адренорецепторы (степень сродства 10,8 и 40,7 нМ, соответственно), обладает частичным агонизмом к 5HT_1A-серотониновым рецепторам со степенью сродства 6,38 нМ. Луразидон не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами.

Механизм действия второстепенного активного метаболита луразидона, ID-14283, такой же, как и у луразидона.

По данным позитронно-эмиссионной томографии применение луразидона в диапазоне доз от 9 до 74 мг (от 10 до 80 мг луразидона гидрохлорида) у здоровых добровольцев привело к дозозависимому уменьшению связывания ¹¹C-раклоприда, лиганда D₂/D₃ рецепторов, в хвостатом ядре, скорлупе и вентральном стриатуме.

В основных клинических исследованиях эффективности луразидон назначали в дозах от 40 до 160 мг.

Клинические данные

Эффективность луразидона в лечении шизофрении была продемонстрирована в ходе 5 многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых 6-недельных клинических исследованиях у пациентов, отвечающих критериям Руководства по диагностике и статистике психических расстройств, IV редакции (РДСПР-IV). Дозы луразидона, различные в пяти исследованиях, составляли от 40 до 160 мг 1 раз в день. В ходе краткосрочных клинических исследований основной показатель эффективности определялся как среднее изменение суммы баллов к 6-й неделе терапии относительно исходного значения по оценке с помощью Шкалы позитивных и негативных синдромов (ШПНС, валидированный опросник, включающий 5 факторов для оценки позитивных симптомов, негативных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности/возбуждения и тревоги/депрессии). Луразидон продемонстрировал бóльшую эффективность по сравнению с плацебо в ходе исследований III фазы. Статистически значимые отличия от плацебо были зарегистрированы уже на 4-й день терапии. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определённому вторичному показателю эффективности — показателю Шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (ШОКВ-Т). Эффективность была также подтверждена по результатам вторичного анализа ответа на лечение (снижение >30 % относительно исходного значения по сумме баллов ШПНС). В краткосрочных исследованиях не была выявлена стойкая зависимость эффекта от дозы.

Долгосрочная эффективность луразидона в дозах от 40 до 160 мг 1 раз в день продемонстрирована в 12-месячном исследовании эффективности в сравнении с кветиапином с замедленным высвобождением (XR) (от 200 до 800 мг 1 раз в день). Луразидон был не менее эффективен, чем кветиапин XR, по влиянию на длительность ремиссии шизофрении. Через 12 месяцев применения луразидона наблюдалось относительно большее увеличение массы тела и ИМТ от исходного значения — среднее (стандартное отклонение) 0,73 (3,36) кг и 0,28 (1,17) кг/м² соответственно по сравнению с кветиапином XR (1,23 (4,56) кг и 0,45 (1,63) кг/м² соответственно). В целом, луразидон оказывал незначительное влияние на вес и другие метаболические параметры, включая концентрацию общего Хс, триглицеридов и глюкозы.

В ходе долгосрочного исследования безопасности клинически стабильные пациенты получали от 40 до 120 мг луразидона или рисперидон в дозе от 2 до 6 мг. В данном исследовании процент рецидивов в течение 12 месяцев составил 20 % при применении луразидона и 16 % при применении рисперидона. Эта разница приблизилась к статистически значимой, но не достигла таковой.

В ходе долгосрочных исследований длительности эффекта продолжительность периода контроля симптомов и безрецидивного периода шизофрении была больше у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После купирования острых приступов и стабилизации состояния в течение 12 недель при помощи луразидона пациентов рандомизировали двойным слепым методом для продолжения приёма луразидона или плацебо до рецидива симптомов шизофрении. Первичный анализ длительности периода до развития рецидива проводили с помощью цензурирования данных тех пациентов, которые завершили исследование до наступления рецидива. Отмечена бóльшая продолжительность безрецидивного периода у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами в группе плацебо (р=0,039). Оценка вероятности рецидива на 28-й неделе по методу Каплана-Майера составила 42,2 % в группе луразидона и 51,2 % в группе плацебо. Вероятность прекращения терапии по любой причине на 28-й неделе составила 58,2 % для пациентов группы луразидона и 69,9 % для пациентов группы плацебо (р=0,072).

Абсорбция

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет от 1 до 3 часов. После приёма луразидона с пищей средняя C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») увеличивались в 2–3 и 1,5–2 раза соответственно по сравнению со значениями после приёма луразидона натощак.

Распределение

После приёма внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся объём распределения (V_d) составлял приблизительно 6 000 л. Луразидон значительно (на 99 %) связывается белками плазмы крови.

Метаболизм

Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента CYP3A4. Основными путями метаболизма являются окислительное N-деалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление.

Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID-14326) и двух неактивных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). На долю луразидона и его метаболитов (ID-14283, ID-14326, ID-20219 и ID-20220) приходится приблизительно 11,4; 4,1; 0,4; 24 и 11 % радиоактивности плазмы соответственно.

Активный метаболит ID-14283 метаболизируется в основном при участии изофермента CYP3A4.

Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метаболита ID-14283 на дофаминовые и серотониновые рецепторы.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон не является субстратом изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.

В исследованиях in vitro луразидон не показал прямой или слабый ингибирующий эффект (прямой или зависимый от времени, 105,9 мкмоль) в отношении изоферментов CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияние луразидона на фармакокинетику препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюксных переносчиков P-gp и BCRP. Луразидон не является субстратом для активного транспорта с помощью транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1 и OATP1B3.

Также исследования in vitro показывают, что луразидон является ингибитором P-gp, BCRP и транспортёров органических катионов первого типа (OCT1). Луразидон не оказывает клинически значимый ингибирующий эффект на OATP1B1, OATP1B3, транспортёры органических катионов второго типа (OCT2), транспортёры органических анионов первого (OAT1) и третьего типов (OAT3), почечные транспортёры MATE1 и MATE2K или экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP).

Выведение

Период полувыведения (T_½) составляет около 20–40 часов. После приёма внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67 % дозы выводится кишечником и около 19 % — почками. Моча содержит главным образом метаболиты вследствие минимальной почечной экскреции исходного соединения.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетические параметры луразидона пропорциональны дозе в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. Равновесная концентрация (C_ss) луразидона достигается в течение 7 дней с момента начала терапии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные о фармакокинетике луразидона у здоровых добровольцев пожилого возраста (>65 лет) ограничены. Согласно полученным результатам, концентрация луразидона в плазме пожилых здоровых добровольцев идентична его концентрации в плазме добровольцев более молодого возраста (младше 65 лет). Однако можно ожидать повышение концентрации луразидона в плазме пациентов пожилого возраста при нарушении функции почек или печени.

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгкой (класс A по шкале Чайлд-Пью), средней (класс B по шкале Чайлд-Пью) и тяжёлой (класс C по шкале Чайлд-Пью) печёночной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,7 и 3 раза соответственно.

Нарушение функции почек

У пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой почечной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,9 и 2 раза соответственно. Нет клинических данных о применении луразидона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин).

Половая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимое влияние пола больных шизофренией на фармакокинетику луразидона.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимое влияние расовой принадлежности больных шизофренией на фармакокинетику луразидона. Отмечалось, что у здоровых добровольцев монголоидной расы значение AUC увеличивалось в 1,5 раза по сравнению с добровольцами европеоидной расы.

Курение

Исследования in vitro с использованием печёночных ферментов человека показали, что луразидон не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику луразидона.

Дети

Фармакокинетические свойства луразидона в педиатрической популяции были изучены у 49 детей в возрасте 6–12 лет и у 56 подростков в возрасте 13–17 лет. Луразидон назначали в виде луразидона гидрохлорида в суточной дозе 20, 40, 80, 120 мг (6–17 лет) или 160 мг (только пациентам 10–17 лет) в течение 7 дней. Отсутствовала чёткая корреляция между концентрацией луразидона в плазме и возрастом или массой тела. Фармакокинетические параметры луразидона у детей в возрасте 6–17 лет в целом были сопоставимыми с таковыми у взрослых.

Лечения шизофрении у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

• Повышенная чувствительность к луразидону;
• одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) и сильными индукторами изофермента CYP3A4(например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применение при беременности

Данные о применении луразидона у беременных женщин ограничены (оценено менее 300 исходов беременности). Исследований на животных недостаточно для оценки влияния на беременность, развитие эмбриона и плода, роды и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Луразидон не следует применять при беременности за исключением случаев явной необходимости.

В случае приёма женщиной антипсихотических средств, включая луразидон, в III триместре беременности у новорождённых существует риск возникновения нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной степени тяжести. Отмечались ажитация, гипертония, гипотония, тремор, сонливость, респираторные нарушения или нарушения процесса кормления. Следовательно, в подобных случаях необходимо осуществлять тщательное наблюдение за новорождёнными.

Применение в период грудного вскармливания

В исследованиях на животных выявлено, что луразидон экскретируется в молоко крыс. Сведения о способности луразидона или его метаболитов проникать в грудное молоко человека отсутствуют. Назначение луразидона кормящим женщинам возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения для матери превышает потенциальный риск осложнений для ребёнка.

Фертильность

Исследования на животных показали влияние луразидона на фертильность, в основном связанное с повышением концентрации пролактина, который не имеет отношения к репродуктивной функции человека.

Внутрь, по 40 мг 1 раз в сутки. Начальная доза составляет 40 мг.

Резюме профиля безопасности

Безопасность луразидона оценивали на фоне применения его в дозах от 20 до 160 мг в ходе клинических исследований у пациентов с шизофренией в течение 52 недель и в пострегистрационном периоде. Наиболее частыми нежелательными реакциями (>10 %) были акатизия и сонливость, которые имели дозозависимый характер при приёме в дозах до 120 мг в день. Нежелательные реакции, приведённые ниже, классифицированы по классу систем органов и предпочтительной терминологии. Частота этих реакций определена по данным клинических исследований и приведена в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть определена по доступным данным). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко — эозинофилия; частота неизвестна — лейкопения¹, нейтропения¹, анемия¹.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — увеличение массы тела; нечасто — снижение аппетита, повышение уровня глюкозы в крови.

Нарушения психики

Часто — бессоница, ажитация, беспокойство, тревожность; нечасто — кошмарные сновидения, кататония; частота неизвестна — суицидальное поведение¹, паническая атака¹, нарушение сна¹.

Со стороны нервной системы

Очень часто — акатизия, сонливость²; часто — паркинсонизм³, головокружение, дистония⁴, дискинезия; нечасто — летаргия, диазартрия, поздняя дискинезия; редко — злокачественный нейролептический синдром; частота неизвестна — судороги¹.

Со стороны органа зрения

Нечасто — нечёткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Частота неизвестна — вертиго¹.

Со стороны сердца

Нечасто — тахикардия; частота неизвестна — стенокардия¹, AV-блокада I степени¹, брадикардия¹.

Со стороны сосудов

Нечасто — гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, рвота, диспепсия, гиперсаливация, сухость во рту, боль в верхней части живота, ощущение дискомфорта в желудке; нечасто — метеоризм; частота неизвестна — диарея¹, дисфагия¹, гастрит¹.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — гипергидроз; частота неизвестна — сыпь¹, зуд¹, ангионевротический отёк¹, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна — гиперчувствительность⁵.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — скелетно-мышечная ригидность, повышение уровня КФК в крови; нечасто — скованность в суставах, миалгия, боль в шее, боль в спине; редко — рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — повышение уровня креатинина в крови; нечасто — дизурия; частота неизвестна — почечная недостаточность¹.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния

Частота неизвестна — синдром отмены у новорождённых.

Со стороны половых органов и молочных желёз

Нечасто — увеличение уровня пролактина в крови; частота неизвестна —увеличение молочной железы¹, боль в молочной железе¹, галакторея¹, эректильная дисфункция¹, аменорея¹, дисменорея¹.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — усталость; нечасто — нарушение походки; частота неизвестна — внезапная смерть, связанная с существующим сердечно-сосудистым заболеванием, наблюдаемая в ходе клинических исследований¹.

¹ Нежелательные реакции, выявленные в ходе контролируемых и неконтролируемых клинических исследований II и III фаз, но небольшое количество случаев не позволяет оценить частоту.

² Термин «сонливость» объединяет термины «гиперсомния», «гиперсомнолентность», «седация» и «сонливость».

³ Термин «паркинсонизм» объединяет термины «брадикинезия», «ригидность по типу «зубчатого колеса», «слюнотечение», «экстрапирамидные расстройства», «гипокинезия», «мышечная ригидность», «паркинсонизм», «замедление психомоторной активности» и «тремор».

⁴ Термин «дистония» объединяет термины «дистония», «окулогирный криз», «оромандибулярная дистония», «спазм языка», «кривошея» и «тризм».

⁵ Гиперчувствительность может включать такие симптомы как отёк гортани, отёк языка, крапивница или симптомы ангионевротического отёка, сыпь или зуд (перечисленные в подразделе Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей).

Описание отдельных нежелательных реакций

В процессе пострегистрационного наблюдения сообщалось о клинически значимых реакциях со стороны кожи и других реакциях гиперчувствительности, связанных с применением луразидона, включая несколько сообщений о развитии синдрома Стивена-Джонсона.

Экстрапирамидные симптомы

По данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований частота зарегистрированных явлений, связанных с экстрапирамидными нарушениями, за исключением акатизии и беспокойства, составила 13,5 % у пациентов, получавших луразидон, и 5,8 % у пациентов, получавших плацебо. Частота случаев акатизии у пациентов, получавших луразидон, составила 12,9 %, у пациентов, получавших плацебо, — 3 %.

Дистония

Симптомы дистонии, длительные патологические сокращения групп мышц могут наблюдаться у предрасположенных пациентов в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда развивается чувство сжимания горла, затруднение глотания, затруднение дыхания и/или протрузия языка. Хотя эти симптомы могут появляться при применении луразидона в низких дозах, чаще и с большей степенью тяжести они наблюдаются при применении антипсихотических средств первого поколения в высоких дозах. Повышен риск развития острой дистонии у мужчин и пациентов более молодого возраста.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, в том числе тромбоэмболии лёгочной артерии и тромбоза глубоких вен. Частота развития венозной тромбоэмболии неизвестна.

Лечение

Специфического антидота для луразидона не существует, следовательно, в случае передозировки необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию. Надлежащее наблюдение за состоянием пациента и основными физиологическими функциями необходимо продолжать до их восстановления. Необходимо немедленно начать мониторирование сердечно-сосудистой деятельности, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. При необходимости применения антиаритмической терапии следует учитывать, что такие лекарственные препараты, как дизопирамид, прокаинамид и хинидин потенциально могут увеличивать интервал QT у пациентов с острой передозировкой луразидона. Альфа-блокирующее действие бретилия тозилата может суммироваться с аналогичным действием луразидона и приводить к гипотензии.

Гипотензию и сосудистый коллапс купируют при помощи соответствующей терапии. Лекарственные средства, стимулирующие β-адренорецепторы, могут усугублять гипотонию в условиях индуцированной луразидоном блокады α-адренорецепторов, поэтому не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, стимулирующие β-адренорецепторы, в случае передозировки луразидона. При возникновении тяжёлых экстрапирамидных симптомов следует вводить антихолинергические средства.

В определённых ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слабительных средств.

Возможное снижение болевой чувствительности, судороги или дистония мышц головы и шеи вследствие передозировки могут создать риск аспирации при возникновении рвоты.

Фармакодинамическое взаимодействие

Так как луразидон действует преимущественно на центральную нервную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении его в комбинации с другими средствами центрального действия и алкоголем.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении луразидона с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические средства класса IA (например хинидин, дизопирамид) и III (например амиодарон, соталол), некоторыми антигистаминными, другими антипсихотическими и противомалярийными (например мефлохин) средствами.

Фармакокинетическое взаимодействие

Одновременное применение луразидона и грейпфрутового сока не изучалось. Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3A4 и может повышать концентрацию луразидона в крови. Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения луразидоном.

Влияние других препаратов на луразидон

Фармакодинамический эффект луразидона и его активного метаболита ID-14283 опосредован взаимодействием с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Луразидон и его активный метаболит ID-14283 метаболизируются главным образом с участием изофермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Противопоказано применение луразидона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение луразидона с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом приводит к 9- и 6-кратному увеличению воздействия луразидона и его активного метаболита ID-14283 соответственно.

Одновременное применение луразидона с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил) может увеличивать экспозицию луразидона. Предполагается, что при одновременном применении умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к 2–5-кратному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4.

Одновременное применение луразидона с дилтиаземом замедленного высвобождения (умеренный ингибитор CYP3A4) приводит к увеличению экспозиции луразидона и ID-14283 в 2,2 и 2,4 раза соответственно. Назначение дилтиазема в лекарственной форме с быстрым высвобождением может привести к более выраженному повышению экспозиции луразидона.

Индукторы изофермента CYP3A4

Противопоказано одновременное применение луразидона с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный) (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение луразидона с сильным индуктором изофермента CYP3A4рифампицином приводит к 6-кратному снижению экспозиции луразидона.

Применение луразидона в комбинации со слабыми (например армодафинил, ампренавир, апрепитант, преднизолон, руфинамид) или умеренными (например бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин) индукторами изофермента CYP3A4 предположительно может привести менее чем к 2-кратному уменьшению экспозиции луразидона во время применения и в течение до 2 недель после прекращения приёма индукторов изофермента CYP3A4.

При совместном применении со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 необходимо тщательно контролировать эффективность луразидона и корректировать дозу в случае необходимости.

Транспортёры

Луразидон является субстратом P-gp и BCRP in vitro, но значимость данного свойства in vivo не установлена. Одновременное применение луразидона с ингибиторами P-gp и BCRP может увеличивать экспозицию луразидона.

Влияние луразидона на другие лекарственные средства

Одновременный приём луразидона с мидазоламом, чувствительным субстратом изофермента CYP3A4, приводит к повышению экспозиции мидазолама менее чем в 1,5 раза. Рекомендуется надлежащее наблюдение при совместном применении луразидона и субстратов изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим диапазоном (например астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин).

Можно применять луразидон в комбинации с дигоксином (субстрат P-gp), так как при одновременном применении этих веществ экспозиция дигоксина не увеличивалась и только незначительно увеличивалась C_max (в 1,3 раза). Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортёра P-gp, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования P-gp в кишечнике. Одновременное применение субстрата P-gp дабигатрана этексилата может привести к повышению концентрации дабигатрана в крови.

Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортёра BCRP, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования BCRP в кишечнике. Одновременное применение луразидона с субстратами BCRP может привести к увеличению концентрации этих субстратов в крови.

Одновременное применение луразидона с препаратами лития показало, что литий не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику луразидона. Таким образом, не требуется коррекция дозы луразидона при применении в комбинации с препаратами лития. Луразидон не влияет на концентрацию лития.

По данным исследований лекарственного взаимодействия, совместное применение луразидона и комбинированных оральных контрацептивов, включая норгестим и этинилэстрадиол, не привело к клинически и статистически значимому эффекту луразидона на фармакокинетику контрацептивов или концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны. Следовательно, луразидон можно применять в комбинации с пероральными контрацептивами.

При лечении антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента следует ожидать в сроки от нескольких дней до нескольких недель. Необходим надлежащий контроль за состоянием пациента в течение этого периода.

Суицидальные намерения

Склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом. Имеются сообщения о подобных случаях в начале терапии или при замене антипсихотического средства. Поэтому лекарственная антипсихотическая терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Болезнь Паркинсона

Следует соблюдать осторожность при применении антипсихотических препаратов у пациентов с болезнью Паркинсона, так как у данной группы пациентов повышены чувствительность к антипсихотическим лекарственным средствам и риск обострения симптомов паркинсонизма. Луразидон можно применять у пациентов с болезнью Паркинсона только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для пациента.

Экстрапирамидные симптомы

ЛС, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызывать нежелательные экстрапирамидные расстройства, включая ригидность, тремор, маскоподобное лицо, дистонию, слюнотечение, нарушение осанки и походки. По данным плацебо-контролируемых клинических исследований у взрослых пациентов с шизофренией, приём луразидона сопровождался увеличением частоты развития экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо.

Поздняя дискинезия

ЛС со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмичными непроизвольными движениями, особенно языка и/или лица. При появлении симптомов поздней дискинезии следует принять решение о целесообразности отмены всех антипсихотических средств, в том числе луразидона.

Сердечно-сосудистые заболевания/удлинение интервала QT

Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлинённым интервалом QT у ближайших родственников, гипокалиемией, а также при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT.

Судороги

Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с судорогами в анамнезе или при других состояниях, которые потенциально снижают порог судорожной активности.

Злокачественный нейролептический синдром

Сообщалось о случаях развития злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью автономных функций, нарушением сознания и повышением активности КФК в крови при применении антипсихотических средств, в том числе луразидона. Кроме того, возможно развитие миоглобинурии (рабдомиолиза) и острой почечной недостаточности. В таких случаях необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая луразидон.

Пожилые пациенты с деменцией

У пожилых пациентов с деменцией применение луразидона не изучалось.

Показатель общей смертности

По данным метаанализа 17 контролируемых клинических исследований, у пожилых пациентов с деменцией при лечении другими атипичными антипсихотическими средствами, включая рисперидон, арипипразол, оланзапин и квеатипин, отмечали повышение показателя общей смертности по сравнению с плацебо.

Цереброваскулярные нарушения

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, у пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими лекарственными средствами, включая рисперидон, арипипразол и оланзапин, наблюдалось приблизительно 3-кратное увеличение риска цереброваскулярных нежелательных реакций, механизм которого неизвестен. Нельзя исключить повышение риска цереброваскулярных нарушений и для других антипсихотических препартов или других групп пациентов. Луразидон следует применять с осторожностью у пожилых пациентов с деменцией, имеющих факторы риска инсульта.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических средств были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические средства, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, следует выявить все возможные факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений до и во время лечения луразидоном и предпринять профилактические меры.

Гиперпролактинемия

Луразидон увеличивает концентрацию пролактина, так как является антагонистом D₂-дофаминовых рецепторов.

Увеличение массы тела

При приёме атипичных антипсихотических препаратов наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется контролировать массу тела.

Гипергликемия

По данным клинических исследований, применение луразидона в редких случаях сопровождалось развитием нежелательных реакций, связанных с изменением концентрации глюкозы, например гипергликемии. Рекомендуется надлежащий клинический контроль при лечении луразидоном пациентов с сахарным диабетом и факторами риска развития сахарного диабета.

Ортостатическая гипотензия/обморок

Возможно развитие ортостатической гипотензии из-за наличия у луразидона свойств антагониста α1-адренорецепторов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за симптомами ортостатической гипотензии у пациентов с риском снижения артериального давления.

Почечная недостаточность

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов со средней, тяжёлой и терминальной почечной недостаточностью. Нет данных по применению луразидона у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, поэтому луразидон можно применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск. Лечение луразидоном пациентов с терминальной почечной недостаточностью необходимо проводить под надлежащим контролем состояния пациента.

Печёночная недостаточность

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени (класс B и C по шкале Чайлд-Пью). Обязателен надлежащий контроль за состоянием пациента при применении луразидона у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени.

Взаимодействие с грейпфрутовым соком

Следует избегать употребления грейпфрутового сока при лечении луразидоном (см. «Взаимодействие»).

Луразидон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов необходимо предупредить об опасности управления транспортными средствами и работы с механизмами в тех случаях, когда нет убедительных доказательств отсутствия нежелательных реакций у каждого конкретного пациента (см. «Побочные действия»).

• АТХ

  N05AE05

• Фармакологическая группа

  Нейролептики

• Код МКБ 10

  F20.9 Шизофрения неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)