Луспатерцепт

Луспатерцепт — активатор созревания клеток-предшественников эритроцитов представляет собой рекомбинантный гибридный белок, который связывает отдельные лиганды суперсемейства трансформирующего фактора роста β (TGF-β). Связываясь со специфическими эндогенными лигандами (например, GDF-11, активин В), луспатерцепт ингибирует сигнальный путь Smad2/3, что приводит к созреванию клеток- предшественников эритроцитов за счёт дифференцировки предшественников эритроцитов поздней стадии (нормобластов) в костном мозге. Передача сигналов Smad2/3 является аномально высокой в моделях заболеваний, характеризующихся неэффективным эритропоэзом, например, миелодиспластических синдромах (МДС) и бета-талассемии, а также в костном мозге пациентов с МДС.

Всасывание

У здоровых добровольцев и пациентов абсорбция луспатерцепта после подкожного введения происходит медленно, и максимальная концентрация (C_max) в сыворотке часто наблюдается приблизительно через 7 дней после введения для всех уровней дозы. Результаты популяционного фармакокинетического (ФК) анализа позволяют предположить, что абсорбция луспатерцепта в кровоток является линейной в диапазоне исследуемых доз, и выбор места подкожного введения (плечо, бедро или живот) не оказывает на неё существенного влияния. Межиндивидуальная вариабельность AUC составляла приблизительно 38 % у пациентов с МДС и 36 % у пациентов с бета-талассемией.

Распределение

При рекомендуемых дозах средний кажущийся объем распределения составил 9,68 л для пациентов с МДС и 7,08 л для пациентов с бета-талассемией. Небольшой объем распределения указывает на то, что луспатерцепт в основном находится во внеклеточных жидкостях, что согласуется с его большой молекулярной массой.

Метаболизм

Ожидается, что луспатерцепт будет катаболизироваться в аминокислоты в результате общего процесса распада белка.

Выведение

Ожидается, что луспатерцепт не будет выводиться почками вследствие своей большой молекулярной массы, превышающей эксклюзионный порог для клубочковой фильтрации. В рекомендуемых дозах средний кажущийся общий клиренс составлял 0,516 л в сутки для пациентов с МДС и 0,437 л в сутки для пациентов с бета-талассемией. Средний период полувыведения из сыворотки крови составлял приблизительно 13 суток для пациентов с МДС и 11 суток для пациентов с бета-талассемией.

Линейность/нелинейность

Увеличение C_max и AUC луспатерцепта в сыворотке крови примерно пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 0,125 до 1,75 мг/кг. Клиренс луспатерцепта не зависел от дозы или времени.

При введении раз в три недели кон цен грация луспатерцепта в сыворотке стабилизируется после 3 доз, при этом коэффициент накопления составляет приблизительно 1,5.

Гемоглобиновый ответ

У пациентов, которые получили <4 единиц эритроцитной массы в течение 8 недель, предшествующих началу исследования, величина гемоглобина повысилась в течение 7 дней после начала лечения, и это повышение коррелировало со временем достижения C_max для луспатерцепта. Максимальное среднее повышение величины гемоглобина наблюдалось после введения первой дозы препарата, и дополнительные небольшие повышения также отмечались после последующих введений. Величина гемоглобина вернулась к исходному значению приблизительно через 6–8 недель после введения последней дозы (от 0,6 до 1,75 мг/кг). Увеличение экспозиции луспатерцепта в сыворотке крови (AUC) было связано с более выраженным повышением величины гемоглобина у пациентов с МДС или бета-талассемией.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов в возрасте от 18 до 95 лет, при этом медиана возраста составила 72 года для пациентов с МДС и 32 года для пациентов с бета-талассемией. Клинически значимых различий по AUC или клиренсу между разными возрастными группами выявлено не было (<65, 65–74 и ≥75 лет для пациентов с МДС; 18–23, 24–31,32–41 и 42–66 лет для пациентов с бета-талассемией).

Печёночная недостаточность

Популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов с нормальной функцией печени (показатели билирубина, активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)< верхней границы нормы (ВГН); N=207), с нарушением функции печени легкой степени (билирубин >1–1,5 × ВГН и активность АЛТ или ACT > ВГН; N=160), с нарушением функции печени умеренной степени (билирубин > 1,5–З × ВГН, любая активность АЛТ или ACT; N=138) или с нарушением функции печени тяжёлой степени (билирубин > 3 × ВГН, любая активность АЛТ или ACT; N=40) согласно критериям дисфункции печени Национального института онкологии. Не было отмечено какого-либо влияния статуса функции печени, повышения активности ферментов печени (АЛТ или ACT, повышение до 3 × ВГН) и повышения уровня общего билирубина (4–246 мкмоль/л) на клиренс луспатерцепта. Клинически значимых различий между средними равновесными значениями C_max и AUC в разных группах в зависимости от статуса функции печени не выявлено. Не было получено достаточно ФК данных относительно пациентов с повышением активности ферментов печени (АЛТ или АСТ) ≥3 × ВГН.

Почечная недостаточность

Популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов с нормальной функцией почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥90 мл/мин/1,73 м²; N=315), почечной недостаточностью лёгкой степени (рСКФ 60–89 мл/мин/1,73 м²; N=171) или почечной недостаточностью умеренной степени (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²; N=59). Клинически значимых различий между средними равновесными значениями C_max и AUC в разных группах в зависимости от статуса функции почек не выявлено. ФК данные для пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют.

Другие внутренние факторы

Следующие популяционные характеристики не оказывают клинически значимого влияния на AUC или клиренс луспатерцепта: пол и раса (пациенты монголоидной расы или пациенты европеоидной расы).

Следующие исходные характеристики заболевания не оказывают клинически значимого влияния на клиренс луспатерцепта: уровень эритропоэтина в сыворотке крови, объем переливаемой эритроцитной массы, наличие кольцевых сидеробластов при МДС, генотип бета-талассемии β0/β0 или не-β0/β0) и наличие спленэктомии в анамнезе.

Объём распределения и клиренс луспатерцепта повышались с увеличением массы тела, что поддерживает предположение о необходимости расчёта дозировки исходя из массы тела.

Лечение анемии при бета-талассемии и миелодиспластических синдромах.

• Повышенная чувствительность к луспатерцепту;
• Беременность и период грудного всармливания;
• Возраст до 18 лет.

У пациентов, которые перенесли спленэктомию и имеют другие факторы риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО), включая тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз воротной вены, тромбоэмболию лёгочной артерии и ишемический инсульт. Также у пациентов со стойкой артериальной гипертензией или в случае обострения выявленной ранее артериальной гипертензии.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения луспатерцепта при беременности не проведено.

До начала приёма препарата женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тестирование на беременность.

Экспериментальные исследования на животных выявили то, что луспатерцепт может нанести вред плоду.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время приёма луспатерцепта и в течение как минимум 3 месяцев после приёма последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения луспатерцепта в период грудного вскармливания не проведено.

Экспериментальные исследования показали выделение луспатерцепта в молоко лактирующих животных.

Неизвестно, выделяется ли луспатерцепт с грудным человеческим молоком. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует отказаться от кормления грудью как минимум 3 месяцев после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о влиянии луспатерцепта на фертильность у человека отсутствуют. Результаты исследований на животных позволяют предположить, что луспатерцепт может снижать фертильность у женщин. В исследовании фертильности на крысах введение луспатерцепта самкам в дозах, превышающих рекомендованную в настоящее время максимальную дозу для человека, приводило к снижению среднего количества жёлтых тел, частоты имплантаций зародыша и образования жизнеспособных эмбрионов. При экспозиции у животных, в 1,5 раза превышавшей уровень клинической экспозиции, подобные эффекты не наблюдались. Влияние на фертильность самок крыс было обратимым после 14-недельного восстановительного периода.

Подкожно.

1 мг/кг веса тела каждые 3 недели.

Обзор профиля безопасности

Миелодиспластические синдромы

К наиболее частым нежелательным реакциям, регистрируемым у пациентов, получавших луспатерцепт (по крайней мере у 15 % пациентов), относились слабость, диарея, астения, тошнота, головокружение, боль в спине и головная боль. Наиболее частые нежелательные реакции 3-й или более высокой степени тяжести (по крайней мере у 2 % пациентов) включали обморок/предобморочное состояние, слабость, артериальную гипертензию и астению. К наиболее частым серьёзным нежелательным реакциям (по крайней мере у 2 % пациентов) относились инфекция мочевыводящих путей, боль в спине и обморок.

Астению, слабость, головокружение и головную боль чаше всего регистрировали в течение первых 3 месяцев лечения.

Отмена лечения в связи с развитием нежелательной реакции потребовалась 2,0 % пациентов, получавших луспатерцепт. Нежелательные реакции, приводившие к отмене лечения в группе, получавшей луспатерцепт, включали слабость и головную боль.

Бета-талассемия

К наиболее частым нежелательным реакциям, регистрируемым у пациентов, получавших луспатерцепт (по крайней мере у 15 % пациентов), относились головная боль, боль в костях и артралгия. Наиболее частой нежелательной реакцией 3-й или более высокой степени тяжести была гиперурикемия. Наиболее серьёзные зарегистрированные нежелательные реакции включали такие ТЭО, как ТГВ, ишемический инсульт, тромбоз воротной вены и тромбоэмболию лёгочной артерии. Боль в спине, астению, слабость, головокружение и головную боль чаще всего отмечали в первые 3 месяца после начала лечения.

Отмена лечения в связи с развитием нежелательной реакции потребовалась 2,6 % пациентов, получавших луспатерцепт. Нежелательные реакции, приводившие к отмене лечения в группе, получавшей луспатерцепт, включали артралгию, боль в спине, боль в костях и головную боль.

Перечень нежелательных реакций в виде таблицы

В таблице ниже приведена максимальная частота развития каждой нежелательной реакции, которая наблюдалась и была зарегистрирована в двух базовых исследованиях с участием пациентов с МДС и бета-талассемией. Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с системно-органным классом и предпочтительным термином. Частоту развития определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

* Гиперчувствительность включает отёк век, лекарственную гиперчувствительность, припухлость лица, периорбитальный отёк, отёк лица, ангионевротический отёк, отёчность губ, лекарственный дерматит.

^~ Гипертензивная реакция включает гипертоническую болезнь, артериальную гипертензию и гипертонический криз.

^# Реакции в месте введения включают эритему в месте введения, зуд в месте введения, отёк в месте введения и сыпь в месте введения.

• Тромбоэмболические осложнения включают ТГВ, тромбоз воротной вены, ишемический инсульт и тромбоэмболию лёгочной артерии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Боль в костях

Боль в костях была зарегистрирована у 19,7 % пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт (8,3 % в группе плацебо), и у 2,6 % пациентов с МДС, получавших луспатерцепт (3,9 % в группе плацебо). Среди пациентов с бета-талассемией, которые получали луспатерцепт, боль в костях чаще всего развивалась в первые 3 месяца (16,6 %) по сравнению с 4–6 месяцами (3,7 %). Большинство явлений (41/44 явлений) характеризовались 1-й и 2-й степенью тяжести, а 3 явления — 3-й степенью тяжести. Одно из 44 явлений было серьёзным, и 1 явление привело к отмене лечения.

Артралгия

Артралгия была зарегистрирована у 19,3 % пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт (11,9 % в группе плацебо), и у 5,2 % пациентов с МДС, получавших луспатерцепт (11,8 % в группе плацебо). Среди пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт, развитие артралгии привело к отмене лечения у 2 пациентов (0,9 %).

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших луспатерцепт, среднее повышение систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем составило 5 мм рт.ст., тогда как в группе плацебо повышения не наблюдалось. Артериальная гипертензия была зарегистрирована у 8,5 % пациентов с МДС, получавших луспатерцепт (9,2 % в группе плацебо), и у 8,1 % пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт (2,8 % в группе плацебо).

Среди пациентов с МДС явления 3-й степени тяжести были зарегистрированы у 5 пациентов (3,3 %). получавших луспатерцепт, и у 3 пациентов (3,9 %) в группе плацебо. Ни у одного пациента лечение не было отменено в связи с артериальной гипертензией.

Среди пациентов с бета-талассемией явления 3-й степени тяжести были зарегистрированы у 4 пациентов (1,8 %), получавших луспатерцепт (0,0 % в группе плацебо). Ни у одного пациента лечение не было отменено в связи с артериальной гипертензией.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности (включая отёк век, лекарственную гиперчувствительность, припухлость лица, периорбитальный отёк, отёк лица, ангионевротический отёк, отёчность губ, лекарственный дерматит) были зарегистрированы у 4,6 % пациентов с МДС (2,6 % в группе плацебо) и у 4,5 % пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт (1,8 % в группе плацебо). В клинических исследованиях все явления характеризовались 1-й или 2-й степенью тяжести. Среди пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт, развитие гиперчувствительности привело к отмене лечения у 1 пациента (0,4 %).

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения (включая эритему в месте введения, зуд в месте введения, отёк в месте введения и сыпь в месте введения) были зарегистрированы у 3,9 % пациентов с МДС (0.0 % в группе плацебо) и у 2,2 % пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт (1,8 % в группе плацебо). В клинических исследованиях все явления характеризовались 1-й степенью тяжести, ни одно не привело к отмене лечения.

Тромбоэмболические осложнения

ТЭО (включая ТГВ, тромбоз воротной вены, ишемический инсульт и тромбоэмболию лёгочной артерии) развились у 3,6 % пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт (0,9 % в группе плацебо). Все явления были зарегистрированы у пациентов после спленэктомии, у которых присутствовал как минимум ещё один фактор риска. Разницы в ТЭО между пациентами с МДС, получавшими луспатерцепт, и пациентами из группы плацебо не выявлено.

Иммуногенность

В клинических исследованиях с участием пациентов с МДС анализ 260 пациентов, получавших луспатерцепт, у которых можно было выполнить оценку наличия антител к луспатерцепту, показал положительный результат на наличие антител к луспатерцепту, связанных с лечением, у 23 (8,8 %) пациентов с МДС, включая 9 (3,5 %) пациентов с МДС, у которых были выявлены нейтрализующие антитела к луспатерцепту.

В клинических исследованиях с участием пациентов с бета-талассемией анализ 284 пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт, у которых можно было выполнить оценку наличия антител к луспатерцепту, показал положительный результат на наличие антител к луспатерцепту, связанных с лечением, у 4 (1,4 %) пациентов с бета- талассемией, включая 2 (0,7 %) пациентов с бета-талассемией, у которых были выявлены нейтрализующие антитела к луспатерцепту.

Наблюдалась тенденция к снижению концентрации луспатерцепта в сыворотке крови в присутствии нейтрализующих антител. У пациентов, у которых были выявлены антитела к луспатерцепту, не было зарегистрировано системных реакций гиперчувствительности тяжёлой степени. Связь между развитием реакций гиперчувствительности или реакций в месте введения и наличием антител к луспатерцепту отсутствовала.

Передозировка луспатерцептом может вызвать повышение гемоглобина выше допустимой величины. В случае передозировки лечение луспатерцептом следует отложить, пока величина гемоглобина не достигнет ≤11 г/дл.

Формальные клинические исследования по оценке лекарственного взаимодействия не проводились. Одновременное применение с хелаторами железа не влияло на фармакокинетические свойства луспатерцепта.

Тромбоз и тромбоэмболия

У взрослых пациентов с бета-талассемией тромбоэмболические осложнения были зарегистрированы у 8/223 (3,6 %) пациентов, получавших луспатерцепт. Тромбоэмболические осложнения включали в себя тромбозы глубоких вен, эмболию лёгочной артерии, тромбоз воротной вены и ишемические инсульты. Факторами риска развития тромбоэмболии могут являться спленэктомия в анамнезе или использование заместительной гормональной терапии. Рекомендуется проведение тромбопрофилактику у пациентов с бета-талассемией при повышенном риске развития тромбоэмболических осложнений.

Повышенное артериальное давление

О случаях повышения артериального давления сообщалось у 10,7 % (61/571) пациентов, получавших луспатерцепт. В ходе клинических исследований частота гипертонии 3–4 степени отмечалась у 1,8–8,6 % пациентов. У взрослых пациентов с бета-талассемией с нормальным исходным артериальным давлением у 13 (6,2%) пациентов наблюдалось повышение систолического артериального давления (САД) >130 мм рт. ст., а у 33 (16,6 %) пациентов наблюдалось повышение диастолического артериального давления (ДАД) >80 мм рт. ст. Контролируйте показатели артериального давления перед каждым введением луспатерцепта.

Луспатерцепт может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Способность к реагированию при выполнении этой деятельности может снижаться в связи с риском развития слабости, пространственной дезориентации, головокружения или обмороков. В связи с этим пациентам следует рекомендовать проявлять осторожность до того момента, пока они не поймут, какое влияние препарат оказывает на их способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Луспатерцепт может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Луспатерцепт относится к запрещённым WADA ингибиторам сигнального пути трансформирующего фактора роста-бета (TGF-β).

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  B03XA06

• Фармакологическая группа

  Стимуляторы гемопоэза

• Код МКБ 10

  D56.1 Бета-талассемия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)