Маравирок

Механизм действия

Маравирок принадлежит к классу препаратов — антагонистов хемокиновых рецепторов CCR5. Маравирок селективно связывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки. Противовирусная активность в культуре клеток

Ингибирующая концентрация, при которой активность возбудителя in vitro подавляется на 90 % (EC₉₀), в 43 первичных клинических изолятах CCR5-TponHoro ВИЧ-1 составила 0,57 (0,06–10,7) нг/мл (несвязная фракция), без значимых изменений между различными протестированными подтипами.

При совместном применении с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток маравирок не продемонстрировал антагонизма с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ, а также ВИЧ ингибитором слияния — энфувиртидом.

Резистентность

Устойчивость вируса к маравироку может проявляться двумя путями: за счёт селекции вируса, способного связываться с хемокиновыми рецепторами CXCR4 в качестве корецептора для входа в клетку (СХСЧ4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно CCR5 рецепторы (ССВ5-тропный вирус) в присутствии маравирока.

Резистентность в культуре клеток

Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к маравироку, были отобраны в культуре клеток CCR5-тропных клинических вирусных изолятов. Устойчивые к маравироку вирусы оставались CCR5-тропными, конверсии CCR5-тропного вируса в CXCR4-тропный не происходило.

Фенотипическая резистентность: кривые зависимости ингибирующих концентраций для устойчивых к маравироку вирусов не достигали 100 % угнетения в испытаниях, использовавших серии разведений маравирока.

Генотипическая резистентность: было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gp120 (вирусный белок, который связывается с корецептором CCR5). Таким образом, связь этих мутаций с чувствительностью к маравироку у других вирусов неизвестна. Положение этих мутаций в различных изолятах не было постоянным.

Перекрёстная резистентность: все клинические изоляты ВИЧ-1, устойчивые к НИОТ, ННИОТ, ИП ВИЧ и энфувиртиду, были чувствительны к маравироку в культуре клеток. Устойчивые к маравироку вирусы в культуре клеток оставались чувствительными к ингибитору слияния энфувиртиду и к ИП ВИЧ саквинавиру.

Резистентность in vivo

Оба пути развития устойчивости наблюдались в клинических исследованиях маравирока как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и у пациентов с ранее проводившейся антиретровирусной терапией.

Наличие СХС114-тропного вируса при неудаче лечения обусловлено его присутствием в исходной вирусной популяции. Проведение теста для исключения присутствия этого варианта ВИЧ до назначения маравирока сокращает риск неудачи терапии, связанной с данным путём развития устойчивости. У пациентов с неудачей терапии и имеющих только 115-тропные вирусы маравирок может быть рассмотрен как сохраняющий активность, если максимальное значение показателя ингибирования (MPI) >95 % (тест Phenosense Entry). Остаточная активность in vivo для вирусов со значением MPI <95 % не была определена.

Генотипическая резистентность: ключевые мутации (в петле V3) не могут быть указаны из-за высокой вариабельности последовательности V3 и малым количеством проанализированных образцов.

Резистентность у пациентов с ранее проводившейся антиретровирусной терапией В пилотных исследованиях у 7,6 % пациентов, получавших антиретровирусную терапию ранее, за период между скринингом и началом лечения (4–6 недель) изменялся тропизм вирусов с CCR5 на CXCR4 либо двойной и/или смешанный.

Всасывание

Абсорбция маравирока вариабельна и имеет множественные пики. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается в среднем через 2 часа при однократном пероральном приёме 300 мг маравирока. При пероральном приёме маравирока в дозе, превышающей 1 200 мг, фармакокинетика препарата нелинейная.

Абсолютная биодоступность маравирока в дозировке 100 мг составляет 23 %, и предполагаемая биодоступность при дозе 300 мг составляет 33 %. Маравирок является субстратом для транспортного P-гликопротеина, обеспечивающего выход веществ из клетки.

одновременный приём в дозе 300 мг с жирной пищей во время завтрака у здоровых добровольцев уменьшал C_max и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») маравирока на 33 %. Ограничений по приёму пищи не было в исследованиях, которые продемонстрировали эффективность и безопасность маравирока. Таким образом, маравирок можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приёма пищи.

Распределение

Маравирок связывается (примерно 76 %) с белками плазмы крови человека и слабо связывается с альбумином и α₁-кислым гликопротеином. Объём распределения (V_d) маравирока составляет примерно 194 л.

Биотрансформация

Исследования на человеке и исследования in vitro с использованием микросом печени человека и экспрессируемых ферментов продемонстрировали, что маравирок, в основном, метаболизируется с помощью системы цитохрома P450 до метаболитов, которые не активны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом, ответственным за метаболизм маравирока. В то же время, исследования in vitro показали, что полиморфные изоферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 не участвуют значимо в метаболизме маравирока.

Маравирок является основным циркулирующим веществом (примерно 42 % радиоактивной фракции) после однократного перорального приёма дозы 300 мг. Наиболее значимым циркулирующим метаболитом у человека является вторичный амин, образованный путём N-дезалкилирования, и не обладающий значимой фармакологической активностью. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления и являются только минорными компонентами радиоактивной фракции плазмы.

Выведение

Было проведено исследование баланса масс и выведения с использованием однократной дозы 300 мг маравирока, меченого ¹⁴C. Примерно 20 % выводится почками, а 76 % — через кишечник в течение 168 часов. Маравирок является основным веществом, присутствующим в моче (в среднем 8 % от дозы) и кале (в среднем 25 % от дозы). Остальная часть выводится в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг) период полувыведения (T_½) маравирока составил 13,2 часов, 22 % дозы выводилось в неизменённом виде почками, а значения общего клиренса и почечного клиренса составили 44,0 л/ч и 10,17 л/ч, соответственно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Дети

Фармакокинетика маравирока у детей младше 16 не изучалась.

Пожилой возраст

Фармакокинетика маравирока у людей старше 65 лет не установлена.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика, наблюдаемая у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и конечной стадией болезни почек, была в тех же пределах, что у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, в исследованиях по однократному приёму маравирока в дозе 300 мг. В связи с этим нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (и с экстраполяцией на пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью) частота дозирования, превышающая 24 часа, может привести к неадекватной фармакокинетике в интервале 24–48 часов. Пациентам с почечной недостаточностью, получающим маравирок совместно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, рекомендована доза 150 мг каждые 24 часа.

Нарушение функции печени

Маравирок метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании сравнивалась фармакокинетика однократного приёма 300 мг маравирока у пациентов с лёгкой (класс A по классификации Чайлд-Пью, n=8) и средней (класс B по классификации Чайлд-Пью, n=8) степенями тяжести нарушения функции печени, в сравнении со здоровыми пациентами (n=8). Средние геометрические значения C_max и AUC_last были на 11 % и 25 %, соответственно, выше для пациентов с лёгкой степенью нарушения функции печени и на 32 % и 46 % выше для пациентов со средней степенью нарушения функции печени в сравнении с нормальной функцией печени. Влияние печёночной недостаточности средней степени тяжести может быть недооценено, так как мало данных, полученных от пациентов со сниженной метаболической активностью и с увеличенным почечным клиренсом. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени фармакокинетика маравирока не изучалась.

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5 ко-рецептору в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Повышенная чувствительность к маравироку; детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременный приём с препаратами, содержащими зверобой продырявленный; лактация.

Следует использовать с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В связи с возможностью развития ортостатической гипотензии следует соблюдать осторожность при применении маравирока у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, ортостатической гипотензией в анамнезе или у пациентов, принимающих препараты, приводящие к снижению артериального давления.

В связи с тем, что имеется недостаточное количество данных о пациентах с сопутствующим гепатитом B или C, следует проявлять особую осторожность при лечении этих пациентов маравироком. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита B и/или C следует также обратиться к соответствующей информации по данным препаратам.

Опыт использования препарата у пациентов с нарушением функции печени незначителен, в связи с чем, маравирок у таких пациентов следует использовать с осторожностью. Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности маравирока у пациентов с нарушением функции почек, полученные в сравнительном фармакокинетическом исследовании. Исследование проводилось у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев, принимающих маравирок в комбинации с саквинавиром + ритонавиром. В целом, приём маравирока переносился хорошо, но у пациентов с почечной недостаточностью частота нежелательных явлений была выше (в основном невыраженных).

Риск развития ортостатической гипотензии повышается у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, получающих бустированные ИП ВИЧ и маравирок. Наибольший риск может ожидаться при совместном приёме маравирока и таких ИП ВИЧ, как саквинавир, дарунавир, лопинавир — все в сочетании с ритонавиром. Пациенты с нарушением функции почек имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, который может быть усугублён наличием ортостатической гипотензии.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения маравирока при беременности не проведено.

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного нежелательного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды или постнатальное развитие.

Маравирок следует использовать во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения маравирока в период грудного вскармливания не проведено.

ВИЧ проникает в грудное молоко.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

Фертильность

Нет данных о влиянии маравирока на фертильность человека.

Внутрь.

Рекомендованная доза составляет 150 мг, 300 мг или 600 мг 2 раза в сутки, в зависимости от сопутствующего приёма антиретровирусных препаратов или других лекарственных средств.

Инфекции и инвазии

Часто — герпетические инфекции, фолликулит, пневмония, аногенитальные бородавки, грипп, бактериальные инфекции, вирусные инфекции; нечасто — кандидоз пищевода, септический шок.

Новообразования

Часто — доброкачественные новообразования кожи; редко — абдоминальные опухоли, холангиокарцинома, метастазы в кости, метастазы в печень, метастазы в брюшину, опухоли анальной области, рак носоглотки, рак пищевода, опухоли языка (стадия малигнизации не установлена), болезнь Ходжкина, диффузная B-крупноклеточная лимфома, базально-клеточная карцинома, болезнь Боуэна, лимфома, анапластические крупноклеточные лимфомы T- и нуль-клеточного типа, плоскоклеточная карцинома кожи, эндокринные злокачественные и неуточнённые опухоли.

Со стороны системы крови и кроветворных органов

Часто — анемия; нечасто — панцитопения, нейтропения, лимфаденопатия; редко — гранулоцитопения, гипопластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — гипертриглицеридемия, липодистрофия; редко — расстройство аппетита.

Со стороны эндокринной системы

Редко — сахарный диабет 2 типа.

Нарушения психики

Часто — анорексия, депрессия, патологические сновидения; нечасто — возбуждение, галлюцинации; редко — мутизм.

Со стороны нервной системы

Часто — парестезии, дизестезии, гиперестезия, бессонница, нарушения вкусовых ощущений, сонливость, периферическая невропатия, головная боль, нарушение чувствительности, потеря памяти, обмороки; нечасто — судороги; редко — потеря сознания, эпилепсия, малые эпилептические припадки, паралич лицевого нерва, арефлексия, менингит (в том числе вирусный), нарушения мозгового кровообращения, тремор.

Со стороны органа зрения

Часто — конъюнктивит, другие проявления глазных инфекций; нечасто — катаракта, гемианопия.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения

Часто — средний отит; нечасто — головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — приливы; нечасто — ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда; редко — тромбоз глубоких вен, снижение артериального давления, эндокардит.

Со стороны дыхательной системы

Часто — кашель, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, синусит, бронхит, заложенность носа; нечасто — респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм; редко — апноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто -тошнота; часто — боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, рвота, диарея, атония и гипотония кишечника, гастроэзофагальный рефлюкс; нечасто — панкреатит, ректальное кровотечение, псевдомембранозный колит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто — цирроз печени; редко — печёночная недостаточность, токсический гепатит, желтуха (в том числе холестатическая), тромбоз воротной вены; очень редко — гепатотоксичность и печёночная недостаточность с аллергическими реакциями были зарегистрированы в клинических и пострегистрационных исследованиях.

Со стороны кожных покровов

Часто — сыпь, кожный зуд, нарушение функции апокриновых и эккриновых желёз, эритема, акне, алопеция; редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — спазмы в мышцах, боль в спине, боль в конечностях, боль в шее, артралгии; нечасто — миозит; редко — мышечная атрофия, остеонекроз, рабдомиолиз.

Со стороны мочеполовой системы

Часто — нарушение эякуляции и эрекции, никтурия; нечасто — почечная недостаточность, протеинурия, полиурия.

Со стороны лабораторных показателей

Часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT).

Прочие

Часто — астения, утомляемость, снижение массы тела, лихорадка, боль неясной локализации.

Предполагается, что совместное применение маравирока и препаратов зверобоя продырявленного может частично снизить концентрацию маравирока до субоптимального уровня, что может привести к потере вирусологического контроля и возможной резистентности к маравироку.

Маравирок является субстратом изофермента CYP3A4. Сопутствующее использование маравирока с лекарственными индукторами изофермента CYP3A4 может снизить концентрацию маравирока в плазме крови и ослабить его терапевтический эффект. Совместное использование маравирока с лекарственными препаратами, угнетающими изофермент CYP3A4, может повысить концентрацию маравирока в плазме крови. При сопутствующем применении маравирока с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4 требуется коррекция дозы.

При одновременном применении с эфавирензом наблюдалось уменьшение C_max и AUC₁₂ маравирока. Концентрация эфавиренза не измерялась, влияния не ожидается. При данной комбинации дозу маравирока следует увеличить до 600 мг 2 раза/сут в день при сопутствующем применении с эфавирензом и в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с эфавирензом наблюдалось уменьшение C_max и AUC₁₂ маравирока. Дозу маравирока следует повысить до 600 мг 2 раза/сут при совместном применении с этравирином и в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с атазанавиром или с комбинациями атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир наблюдалось значительное увеличение C_max и AUC₁₂ маравирока. При совместном приёме с ингибиторами протеазы ВИЧ, дозу маравирока следует снижать до 150 мг 2 раза/сут; за исключением комбинации с типранавиром/ритонавиром, когда следует применять дозу 300 мг 2 раз/сут. Маравирок не оказывает значимого влияния на концентрации ингибиторов протеазы ВИЧ.

Данные по совместному применению с нелфинавиром ограничены. Нелфинавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, и ожидается, что он будет повышать концентрацию маравирока.

Данные по совместному применению с индинавиром ограничены. Индинавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Данные популяционного фармакокинетического анализа в ходе 3-й фазы исследований свидетельствуют о том, что при совместном применении с индинавиром требуется снижение дозы маравирока.

Фосампренавир является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Предполагается, что коррекции дозы маравирока не требуется.

При одновременном применении с кетоконазолом наблюдалось увеличение C_max и AUC₁₂ маравирока. При данной комбинации дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза/сут.

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Предполагается, что коррекция дозы маравирока не требуется. Следует проявлять осторожность при совместном использовании маравирока в дозе 300 мг 2 раза/сут и флуконазола.

При более высокой экспозиции маравирока нельзя исключить возможное угнетение изофермента CYP2D6.

При использовании маравирока без ингибиторов изофермента CYP3A4, его почечный клиренс составляет примерно 23 %. Так как задействованы и пассивный, и активный механизмы, есть вероятность конкуренции за почечную экскрецию с другими активными веществами, выводящимися почками.

Существуют ограниченные данные о безопасности и эффективности маравирока у пациентов с нарушением функции почек, полученные в сравнительном фармакокинетическом исследовании. Исследование проводилось у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев, принимающих маравирок в комбинации с саквинавиром/ритонавиром. В целом, приём маравирок переносился хорошо, но у пациентов с почечной недостаточностью была выше частота побочных реакций (в основном невыраженных).

Риск развития ортостатической гипотензии повышается у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, получающих бустированные ингибиторы протеазы ВИЧ и маравирок. Наибольший риск может ожидаться при совместном приёме маравирока и таких ингибиторов протеазы ВИЧ, как саквинавир, дарунавир, лопинавир — все в сочетании с ритонавиром. Пациенты с нарушением функции почек имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, который может быть усугублен наличием ортостатической гипотензии. Исследований с маравироком у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 не проводилось. Коррекция дозы и интервалы приёма базируются на фармакокинетическом моделировании и программах симуляции.

Маравирок следует применять исключительно в тех случаях, когда с помощью адекватно валидированного и чувствительного метода определяется только CCR5-тропный ВИЧ-1 (то есть не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или имеющий двойной/смешанный тропизм). Тропизм вируса нельзя определить на основании анамнеза лечения или оценки находившихся на хранении образцов крови пациента.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с течением времени происходят изменения тропизма вируса. Поэтому необходимо начинать лечение вскоре после определения тропизма.

Антиретровирусная терапия, включая применение маравирока, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям половым путём или через контакт с кровью. Маравирок не приводит к эрадикации ВИЧ-1.

Следует убедиться, что доза маравирока правильно скорректирована при совместном применении с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, так как они могут влиять на концентрацию и терапевтическую эффективность маравирока.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в первые несколько недель или месяцев от начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) могут появиться симптомы воспалительных реакций в результате обострения вторичных инфекций, протекавших в бессимптомной форме. Такие реакции могут приводить к ухудшению состояния пациента. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная, как Pneumocystis carinii). Следует выявлять любые симптомы воспаления и при необходимости начинать соответствующее лечение.

Антагонисты хемокиновых рецепторов ССR5 могут отрицательно влиять на иммунный ответ при некоторых инфекциях. Это необходимо учитывать при лечении таких инфекций, как активная форма туберкулёза и инвазивные грибковые инфекции.

Несмотря на то, что природа остеонекроза считается мультифакториальной (применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжёлая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза отмечаются чаще у пациентов с ВИЧ и/или при длительном применении ВААРТ. Пациентам необходимо рекомендовать обращаться к врачу в случаях, если их беспокоит боль в суставах или движения в суставе затруднены.

Безопасность и эффективность маравирока у пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени не изучена.

У пациентов с заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит во время комбинированной антиретровирусной терапии, может повышаться частота нарушения функции печени, поэтому таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой ведения пациентов с заболеваниями печени. У всех пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, особенно при подозрении на гиперчувствительность к маравироку или при повышении активности печёночных трансаминаз в сочетании с сыпью или другими симптомами возможной гиперчувствительности (зудящая сыпь, эозинофилия или повышение концентрации IgE в плазме) приём маравирока следует прекратить.

При отсутствии ингибиторов метаболизма маравирока, почечный клиренс составляет примерно 23 % от общего клиренса маравирока и, следовательно, не ожидается, что нарушение функции почек сможет значительно увеличить концентрацию маравирока в сыворотке крови. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени, получающих терапию ингибиторами протеазы ВИЧ и маравироком, возможно повышение риска развития ортостатической гипотензии. Этот риск связан с увеличением C_max маравирока. Максимальный риск ортостатической гипотензии наблюдается при одновременном применении маравирока с ингибиторами протеазы ВИЧ, обладающими наиболее мощным ингибирующим эффектом в отношении изофермента CYP3A4 (саквинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир). Пациенты с нарушением функции почек чаще страдают сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых нежелательных явлений, которые могут быть усугублены ортостатической гипотензией.

Маравирок может вызывать головокружение. Если пациенты испытывают головокружение, то следует избегать потенциально опасных занятий, таких как управление автотранспортом или работа с механизмами.

• АТХ

  J05AX09

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Коды МКБ 10

  B20–B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)