Мазипредон

Мазипредона гидрохлорид — глюкокортикостероид (ГКС), производное преднизолона. Оказывает противовоспалительное, иммуносупрессивное и противоаллергическое действие.

Легко проникнув внутрь целевых клеток, вступает в связь с рецепторами ГКС в цитоплазме. Свободные рецепторы обычно связаны с так называемым протеином теплового шока (HSP90). После присоединения к рецепторам ГКС структура HSP90 изменяется, и он покидает рецептор. Последний перемещается в ядро клетки. Многостороннее действие ГКС обусловлено наличием элементов глюкокортикоидного ответа (CRE) в промоторных зонах нескольких генов, часть которых «выключается» в результате присоединения рецепторов к своим CRE, в то время как другие находятся в активном состоянии. Ключевую роль в этом сложном процессе играет повсеместно распространённый внутриклеточный фактор транскрипции NF-kB. Различные воспалительные медиаторы активируют NF-kB с целью запуска продукции цитокинов. ГКС же вызывают транскрипцию протеина IkB, который захватывает активированный NF-kB и образует с ним неактивный цитоплазматический комплекс. Кроме этого, ГКС активируют липокортины, являющиеся представителями другого семейства протеинов, усиливают транскрипцию генов р2-рецепторов. Суть действия липокортинов заключается в ингибировании цепи реакций, приводящих к образованию простагландинов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов. Эти медиаторы обычно увеличивают сосудистую проницаемость, приводящую к отёкам тканей, вызывают миграцию лейкоцитов и образование отложений фибрина.

Мазипредон оказывает действие на все этапы воспалительного процесса, в числе которых особо важно отметить ингибирование фосфолипазы — A₂ и блокаду образования арахидоновой кислоты за счёт стимуляции синтеза полипептида-ингибитора, так называемого липокортина-1 с последующим подавлением биосинтеза медиаторов воспаления, так называемых плейотропных цитокинов реакции острой фазы воспаления: интерлейкина-1, ФНО-α, а также интерлейкинов 4 и 5. Кроме того, блокирует транскрипцию генов таких энзимов воспаления как NO-синтетаза и циклооксигеназа. Подавляет функции нейтрофилов и макрофагов, в том числе высвобождение химических медиаторов и их эффекты на капилляры. Стабилизирует мембраны клеточные и органелл (особенно липосомальные) и повышает их устойчивость к воздействию различных повреждающих факторов. Блокируя воспалительные реакции в соединительной ткани, препятствует образованию рубцовой ткани.

Подавляет воспалительный процесс независимо от его этиологии, при чрезмерной или «бесполезной» воспалительной реакции оказывает благоприятное действие, однако представляет опасность при инфекциях из-за подавления защитного воспалительного процесса.

Иммуносупрессивный эффект осуществляется благодаря воздействию мазипредона на многочисленные мишени, среди которых особо важной является подавление секреции цитокинов. Подавляет пролиферацию лимфоцитов, в том числе лимфоцитов лейкемии, экспрессию МНС II на макрофагах и адгезивных молекул эндотелиальных клеток, вызывает эозинопению и препятствует дегрануляции эозинофилов и адгезии нейтрофилов, препятствует выбросу клетками цитокинов (главным образом, интерлейкина-2 и γ-интерферона) и секреции и выбросу простагландина E2, а также блокирует в фибробластах синтез коллагена. Большие дозы ГКС подавляют продукцию антител.

Препятствует развитию аллергических реакций. Снижает количество циркулирующих эозинофилов, базофилов и выделение медиаторов немедленной аллергии. Взаимодействие аллергенов с антителами остаётся неизменным, однако повреждающие эффекты воспаления отсутствуют.

Влияет на различные виды обмена веществ в организме человека.

Углеводный обмен: активизирует глюконеогенез (усиление абсорбции углеводов из желудочно-кишечного тракта, повышение активности глюкозо-6-фосфатазы и фосфоэнол-пируваткиназы с увеличением поступления глюкозы из печени в кровь), при этом периферическая утилизация глюкозы (транспорт глюкозы через клеточную мембрану) может снизиться, приводя к гипергликемии и иногда глюкозурии, манифестации латентного сахарного диабета.

Белковый обмен: снижается анаболизм (уменьшение количества глобулинов, увеличение синтеза альбуминов в печени и почках, увеличение коэффициента альбумин/глобулин) при неизменной или даже усилившейся интенсивности катаболических процессов, что приводит к негативному азотистому балансу с атрофией мышечной ткани. Возможен остеопороз из-за уменьшения протеинового матрикса костной ткани, замедление роста у детей, атрофия кожи, что при возросшей ломкости капилляров приводит к повышенной ранимости кожи и образованию стрий. Заживление ран и пептических язв замедляется и происходит с образованием фиброзной ткани.

Жировой обмен: усиливается синтез высших жирных кислот и триглицеридов с отложением жира в области плечевого пояса, на лице и животе и мобилизацией его из подкожно-жировой клетчатки конечностей с последующей гиперхолестеринемией.

Водно-электролитный обмен (минералокортикоидные эффекты): возрастает задержка натрия в почечных канальцах, возрастает экскреция калия вместе с мочой. Снижает гиперкальциемию при избыточной абсорбции кальция из желудочно-кишечного тракта (саркоидоз, интоксикация витамином D), повышает экскрецию кальция с мочой с возможным образованием камней.

Подавляет обратную связь гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном приёме (с последующим замедленным восстановлением), что при резком прекращении лечения приводит к развитию у больного надпочечниковой недостаточности: подавляет синтез и секрецию АКТГ гипофизом, угнетая тем самым синтез надпочечниками эндогенных ГКС и андрогенов.

Противовоспалительное действие препарата в 4 раза сильнее, чем у гидрокортизона.

Мазипредон обладает незначительной минералокортикоидной активностью

При внутривенном введении оказывает выраженный эффект преднизолона, при внутримышечном введении действие наступает позже.

Быстро распределяется в организме при внутривенном введении. При внутримышечном введении период полувыведения (T_½) — 3,3 часа. 35–40 % мазипредона выделяется через почки в неизменённом виде.

• Шок (ожоговый, травматический, операционный, токсический, кардиогенный) при неэффективности другой терапии;
• аллергические реакции (острые, тяжёлые формы), гемотрансфузионный шок, анафилактический шок;
• анафилактоидные реакции;
• отёк мозга (в том числе на фоне опухоли мозга или связанный с хирургическим вмешательством, лучевой терапией или травмой головы);
• бронхиальная астма (тяжёлая форма), астматический статус;
• системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит);
• острая надпочечниковая недостаточность;
• тиреотоксический криз;
• острый гепатит, печёночная кома;
• отравление прижигающими жидкостями (уменьшение воспалительных явлений и предупреждение рубцовых сужений).

Для кратковременного применения по жизненным показаниям единственным противопоказанием является повышенная чувствительность к мазипредону.

У детей в период роста ГКС должны применяться только по абсолютным показаниям под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

• Заболевания желудочно-кишечного тракта — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, неспецифический язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит.
• Паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесённые, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз; системный микоз; активный и латентный туберкулёз. Применение при тяжёлых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.
• Пре- и поствакцинальный период (8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ.
• Иммунодефицитные состояния (в том числе СПИД или ВИЧ инфицирование).
• Заболевания сердечно-сосудистой системы (в том числе недавно перенесённый инфаркт миокарда — у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и, вследствие этого, — разрыв сердечной мышцы), тяжёлая хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).
• Эндокринные заболевания — сахарный диабет (в том числе нарушение толерантности к глюкозе), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, ожирение (III–IV ст.).
• Тяжёлая хроническая почечная и/или печёночная недостаточность, нефроуролитиаз.
• Гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к её возникновению.
• Системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома.
• Беременность.

Применение при беременности

Во время беременности (особенно в I триместре) применяют только по жизненным показаниям. При длительной терапии в период беременности не исключена возможность нарушения роста плода. В случае применения в III триместре беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорождённого.

Применение в период грудного вскармливания

Поскольку ГКС проникают в грудное молоко, в случае необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, кормление грудью рекомендуется прекратить.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, способа введения и лекарственной формы.

Со стороны эндокринной системы

Снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение артериального давления, дисменорея, аменорея, мышечная слабость, стрии), задержка полового развития у детей.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения и перфорация стенки желудочно-кишечного тракта, повышение или снижение аппетита, нарушение пищеварения, метеоризм, икота. В редких случаях — повышение активности «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца); развитие (у предрасположенных пациентов) или усиление выраженности сердечной недостаточности, изменения на электрокардиограмме, характерные для гипокалиемии, повышение артериального давления, гиперкоагуляция, тромбозы. У больных с острым и подострым инфарктом миокарда — распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны нервной системы

Делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение внутричерепного давления, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль, судороги.

Со стороны органов чувств

Задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм, внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно отложение кристаллов препарата в сосудах глаза).

Со стороны обмена веществ

Повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенная потливость.

Обусловленные минералокортикоидной активностью

Задержка жидкости и натрия (периферические отёки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко — патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, стероидная миопатия, снижение мышечной массы (атрофия).

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек

Замедленное заживление ран, петехии, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, стероидные угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, анафилактический шок, местные аллергические реакции.

Местные при парентеральном введении

Жжение, онемение, боль, покалывание в месте введения, инфекции в месте введения, редко — некроз окружающих тканей, образование рубцов в месте инъекции; атрофия кожи и подкожной клетчатки при внутримышечном введении (особенно опасно введение в дельтовидную мышцу).

Прочие

Развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация), лейкоцитурия, синдром «отмены».

Симптомы

Возможно усиление описанных выше побочных явлений. Необходимо уменьшить дозу препарата.

Лечение

Симптоматическая терапия.

Детям с бронхиальной астмой противопоказано применение мазипредона одновременно с аэрозолями симпатомиметиков. При одновременном назначении мазипредона и непрямых антикоагулянтов противосвёртывающее действие последних может ослабляться, реже— усиливаться; необходима коррекция дозы.

Комбинация мазипредона с антикоагулянтами и тромболитиками повышает риск развития язвенных кровотечений из желудочно-кишечного тракта.

Одновременный приём с салицилатами сопровождается ускорением выведения и снижением концентрации, а при отмене мазипредона— увеличением концентрации салицилатов в крови с вероятностью развития побочных эффектов, в том числе— возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Комбинация мазипредона с диуретиками, особенно тиазидными производными и ингибиторами карбоангидразы, амфотерицином B может привести к усилению выведения из организма ионов калия и увеличению риска развития сердечной недостаточности; с натрийсодержащими препаратами— приводит к отёкам и повышению артериального давления.

Одновременное применение мазипредона с гипотензивными средствами, таблетированными гипогликемическими препаратами и инсулином уменьшает их эффективность; с сердечными гликозидами— усиливает риск развития гликозидной интоксикации с развитием желудочковой экстр асистолии в результате гипокалиемии.

Гормональные контрацептивы усиливают действие мазипредона.

Одновременное применение мазипредона и этанола или нестероидных противовоспалительных препаратов повышает риск возникновения эрозивно- язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ (может потребоваться снижение дозы препарата).

Появлению гирсутизма, угрей и отёков способствует одновременное применение мазипредона с другими стероидными гормональными препаратами (андрогенами, эстрогенами, пероральными контрацептивами и стероидными анаболиками).

Кроме того, одновременное применение с гормональными контрацептивами сопровождается усилением действия мазипредона из-за снижения клиренса последнего.

Риск развития катаракты возрастает при одновременном применении мазипредона с антипсихотическими средствами, карбутамидом и азатиоприном. Одновременное применение с индукторами микросомальных энзимов печени (фенитоином и барбитуратами, эфедрином, рифампицином, теофиллином) приводит к снижению концентрации и ослаблению эффекта мазипредона.

Одновременное применение мазипредона с M-холиноблокаторами, включая антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты, и нитратами способствует повышению внутриглазного давления.

Приём мазипредона во время лечения пазиквателем приводит к снижению концентрации последнего.

Одновременный приём с парацетамолом увеличивает гепатотоксический эффект в результате индукции печёночных энзимов и образования токсичного метаболита парацетамола.

Одновременный приём с витамином D снижает воздействие последнего на всасываемость кальция в кишечнике.

При одновременном приёме с соматотропным гормоном эффективность последнего снижается.

Усиливается метаболизм и снижаются концентраций изониазида и мекселитина в крови при одновременном приёме их с мазипредоном, особенно у медленных ацетиляторов.

Ингибиторы карбоангидразы и петлевые диуретики могут способствовать развитию остеопороза.

Индометацин вытесняет мазипредон из связи с альбумином и способствует развитию остеопороза.

Эргокальциферол и паратгормон препятствуют развитию глюкокортикостероидной остеопатии.

АКТГ усиливает действие мазипредона.

Циклоспорин и кетоконазол, замедляя метаболизм мазипредона, в ряде случаев увеличивают его токсичность.

При одновременном приёме с митотаном и другими ингибиторами функции коры надпочечников может потребоваться повышение доз мазипредона.

Одновременное применение с живыми противовирусными вакцинами и другими видами иммунизации способствует активации вирусов с развитием инфекционных заболеваний.

Антититиреоидные препараты снижают, а тиреоидные гормоны повышают клиренс мазипредона.

Во время лечения мазипредоном (особенно длительного) необходимо наблюдение окулиста, контроль артериального давления, состояния водно-электролитного баланса, а также картины периферической крови и уровня глюкозы крови.

С целью уменьшения побочных явлений можно назначать антациды, а также увеличить поступление ионов калия в организм (диета, препараты калия). Пища должна быть богатой белками, витаминами, с ограничением содержания жиров, углеводов и поваренной соли.

Действие препарата усиливается у больных с гипотиреозом и циррозом печени.

Препарат может усиливать существующие эмоциональную нестабильность или психотические нарушения. При указании на психозы в анамнезе мазипредон в высоких дозах назначают под строгим контролем врача.

С осторожностью следует применять при остром и подостром инфаркте миокарда— возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и разрыв сердечной мышцы.

В стрессовых ситуациях во время поддерживающего лечения (например, хирургические операции, травма или инфекционные заболевания) следует провести коррекцию дозы препарата в связи с повышением потребности в ГКС. При внезапной отмене, особенно в случае предшествующего применения высоких доз, возможно развитие синдрома «отмены» (анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, общая слабость), а также обострение заболевания, по поводу которого был назначен мазипредон.

Во время лечения мазипредоном не следует проводить вакцинацию в связи со снижением её эффективности (иммунного ответа).

Назначая мазипредон при интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулёзе, необходимо одновременно проводить лечение антибиотиками бактерицидного действия.

У детей во время длительного лечения мазипредоном необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Вследствие слабого минералокортикоидного эффекта для заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности мазипредон используют в комбинации с минералокортикоидами.

У больных сахарным диабетом следует контролировать содержание глюкозы крови и при необходимости корригировать терапию.

Показан рентгенологический контроль за костно-суставной системой (снимки позвоночника, кисти).

Мазипредон у больных с латентными инфекционными заболеваниями почек и мочевыводящих путей способен вызвать лейкоцитурию, что может иметь диагностическое значение.

Мазипредон повышает содержание метаболитов 11- и 17-оксикетокортикостероидов.

• АТХ

  H02AB

• Фармакологическая группа

  Глюкокортикостероиды

• Коды МКБ 10

  A48.3 Синдром токсического шока

  E05.5 Тиреоидный криз или кома

  E27.2 Аддисонов криз

  E27.9 Болезнь надпочечников неуточнённая

  G93.6 Отёк мозга

  H60 Наружный отит

  J45 Астма

  J46 Астматический статус

  K72 Печёночная недостаточность, не классифицированная в других рубриках

  K72.0 Острая и подострая печёночная недостаточность

  K72.9 Печёночная недостаточность неуточнённая

  L20.8 Другие атопичеокие дерматиты

  L23 Аллергический контактный дерматит

  L28.0 Простой хронический лишай

  L30.4 Эритематозная опрелость

  L40 Псориаз

  L43 Лишай красный плоский

  L93.0 Дискоидная красная волчанка

  M06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый

  M32 Системная красная волчанка

  R57.0 Кардиогенный шок

  R57.1 Гиповолемический шок

  R57.8 Другие виды шока

  T49.8 Отравление другими средствами местного применения

  T78.2 Анафилактический шок неуточнённый

  T79.4 Травматический шок

  T81.1 Шок во время или после процедуры, не классифицированный в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)