Мефлохин

Мефлохин — противомалярийное средство, производное 4-метанолхинолина. Действует на эритроцитарные формы возбудителей малярии человека: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, на циркулирующие шизонты Plasmodium malariae и Plasmodium ovale. Эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийным средство (хлорохину, прогуанилу, пириметамину, комбинации пириметамина с сульфаниламидами). Неэффективен в отношении гамонтов Plasmodium falciparum и «печёночных» гистошизонтов и Plasmodium vivax. Достаточно быстро может возникать резистентность. Устойчивые штаммы могут обнаруживаться даже в тех регионах, где препарат ранее никогда не применялся. Оказывает хинидиноподобное действие на сердце. Лечебный эффект проявляется при еженедельном приёме в течение 4 недель после отъезда из эндемической зоны.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность мефлохина после приёма внутрь не оценивалась (отсутствует внутривенная форма выпуска). Биодоступность таблетированной формы составляет свыше 85 % от таковой при приёме раствора внутрь. Пища повышает скорость всасывания и увеличивает биодоступность на 40 %.

Среднее время достижения максимальной концентрации (C_max) мефлохина после разового приёма — 17 часов (6–24 часа). Максимальные концентрации в плазме в мкг/л примерно равны принятой дозе в мг (например, разовый приём 1 000 мг даёт максимальную концентрацию около 1 000 мкг/л). После приёма 250 мг один раз в неделю равновесная максимальная плазменная концентрация, равная 1 000–2 000 мкг/л, достигается через 7–10 недель. Для достижения 95 % эффективности профилактики необходима концентрация мефлохина в крови, равная 620 нг/мл.

Распределение

Объем распределения мефлохина 20 л/кг, что указывает на проникновение препарата во многие ткани. Накапливается в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные паразиты, в концентрациях примерно вдвое превышающих плазменные. Проникает через плаценту и в грудное молоко. Выведение с грудным молоком, по-видимому, минимальное (см. раздел «Беременность и кормление грудью»). Связь препарата с белками плазмы 98 %.

Биотрансформация

Метаболизм мефлохина большей частью осуществляется в печени при участии цитохрома P450. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что мефлохин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4 с образованием 2 метаболитов: основного метаболита — 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновой карбоксикислоты и спирта. Основной метаболит неактивен в отношении Р. Falciparum, появляется в плазме через 2–4 часа после разового перорального приёма препарата, его максимальные концентрации в плазме на 50 % превышают таковые мефлохина и достигаются через 2 недели. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме происходит с одинаковой скоростью. AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») основного метаболита в 3–5 раз превышает аналогичный показатель для исходного препарата. Другой метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Элиминация

Средний период полувыведения (T_½) мефлохина — 3 недели (от 2 до 4 недель), не меняется при проведении длительной противомалярийной профилактики. Выводится в виде продуктов метаболизма преимущественно е желчью и калом. Общий клиренс, большую часть которого составляет печёночный, равен 30 мл/мин. Выведение неизменённого мефлохита и его основного метаболита почками составляет около 9 % и 4 % соответственно. Другие метаболиты в моче не обнаруживаются.

Фармакокинетика в особых случаях

При острой малярии могут наблюдаться изменения фармакокинетических параметров.

Дети и больные старческого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику мефлохина.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические исследования у больных с почечной недостаточностью не проводились, поскольку с почками выводится очень малое количество препарата.

В сколько-нибудь значимых количествах мефлохин и его основной метаболит с помощью гемодиализа не выводятся.

Коррекции дозы для больных на гемодиализе не требуется.

Печёночная недостаточность

У больных с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедляться, вследствие чего концентрации препарата в плазме повышаются.

Беременность

Беременность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мефлохина.

Раса

Фармакокинетические различия имеют очень небольшое клиническое значение по сравнению с иммунным статусом инфицированного пациента и чувствительностью возбудителя.

Малярия — лечение лёгких и среднетяжёлых форм, профилактика и самостоятельная неотложная терапия (в тех случаях, когда получить медицинскую помощь не представляется возможным).

• Повышенная чувствительность к мефлохину, хинину, хинидину;
• эпилептические и другие судорожные припадки;
• острые психозы;
• сочетание с галофантрином, приём галофантрина после терапии мефлохином в течение 15 недель после отмены последнего;
• сочетание с кетоконазолом, приём кетоконазола после терапии мефлохином в течение 15 недель после отмены последнего;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

• Беременность;
• психические заболевания;
• тяжёлые нарушения функции печени;
• возраст до 2 лет или масса тела до 15 кг.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения мефлохина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности и тератогенности. Данные опубликованных исследований у беременных женщин не показали увеличение риска тератогенных эффектов или неблагоприятных исходов беременности после лечения мефлохином или профилактики во время беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надёжной контрацепции в течение всего времени приёма мефлохина и 3 месяцев после его последней дозы. Но при возникновении беременности на фоне химиопрофилактики малярии мефлохином показаний к её прерыванию нет.

Применение мефлохина у беременных женщин с осторожностью, по назначению врача, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения мефлохина в период грудного вскармливания не проведено.

Мефлохин проникает в грудное молоко в незначительных количествах. У детей на грудном вскармливании, матери которых принимали мефлохин, побочные реакции не отмечены.

При назначении мефлохина кормящим матерям следует обращаться к действующим международным руководствам (например, ВОЗ).

С лечебной целью применяют однократно: взрослым в дозе 1,25–1.5 г, детям — 25 мг/кг массы тела.

С профилактической целью применяют у взрослых в дозе 250 мг 1 раз в неделю, у детей дозу уменьшают в соответствии с возрастом. Первую профилактическую дозу мефлохина следует принимать за 1 неделю до поездки в эндемичный район, после отъезда из эндемичного района приём мефлохина продолжают ещё 4 недели.

Со стороны пищеварительной системы

При использовании профилактических доз — преходящие тошнота, рвота, диарея, боль в животе, повышение активности «печёночных» трансаминаз, снижение аппетита, при использовании терапевтических доз — более выраженные диспепсические явления.

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, судороги, депрессия, психотические или параноидальные состояния, при использовании терапевтических доз — сонливость, бессонница, «кошмарные» сновидения, невропатия, парестезии, тревожность, снижение памяти, спутанность сознания, галлюцинации, энцефалопатия.

Со стороны органов чувств

Нарушения зрения, шум в ушах, вестибулярные и лабиринтные нарушения (при использовании терапевтических доз).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Экстрасистолия, при использовании терапевтических доз — лабильность артериального давления, сосудистый коллапс, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, аритмии, AV блокада.

Со стороны кожных покровов

Кожная сыпь, экзантема, алопеция (при использовании терапевтических доз).

Аллергические реакции

Крапивница, зуд, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Судороги в мышцах, миастения, миалгия, артралгия.

Лабораторные показатели

Гиперкреатининемия, лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитопения (побочные реакции при использовании терапевтических доз — более выраженные, при профилактических дозах — нестойкие).

Прочие

Астения, слабость, лихорадка, озноб (при использовании терапевтических доз).

Симптомы

Тошнота, рвота, системные головокружения, боль в животе, нарушения центральной и периферической нервных систем, сердечно-сосудистой системы.

Лечение

Промывание желудка, симптоматическая терапия. Необходим продолжительный контроль гемодинамических показателей, ЭКГ и нервно-психического статуса.

Усиливает торможение проводимости и возбудимости сердечной мышцы, вызываемые β-адреноблокаторами, хинином, хинидином, галофантрином, блокаторами кальциевых каналов.

Снижает противоэпилептическую активность вальпроевой кислоты, натрия дивальпроата, иммуногенность живых брюшнотифозных вакцин.

Хлорохин, хинин увеличивают риск возникновения судорог.

Пациентам следует обращаться к врачу даже в том случае, если после самостоятельного лечения ощущается полное выздоровление.

Не рекомендуется использовать при тяжёлых формах малярии (эффект наступает медленно и невозможно парентеральное введение).

При возникновении рвоты в течение 30 минут после приёма повторно назначают полную дозу, если рвота появляется позже (через 30–60 минут) — дозу снижают вдвое.

Нейропсихические расстройства (тревога, депрессия, нарушения сознания) требуют отмены.

Рекомендуется использовать мефлохин при малярии, вызванной P. Vivax, только в комбинации с другими препаратами (профилактика рецидивов проводится производными 8-аминохинолина).

После хинина или хинидина принимать мефлохин можно не ранее, чем через 12 часов.

При назначении в течение длительного времени (не желателен приём более 1 года) необходим периодический анализ показателей функции печени и офтальмологическое обследование.

В период лечения следует воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  P01BC02

• Фармакологическая группа

  Прочие синтетические антибактериальные средства

• Коды МКБ 10

  B50 Малярия, вызванная Plasmodium falciparum

  B51 Малярия, вызванная Plasmodium vivax

  B52 Малярия, вызванная Plasmodium malariae

  B54 Малярия неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)