Мелагатран

Мелагатран — мощный, конкурентный и обратимый прямой ингибитор альфа-тромбина, конвертирующего превращение фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде. Ингибирование тромбина предотвращает развитие тромба. Ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

После подкожного введения быстро и полностью абсорбируется. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 30 минут. Объём распределения — 20 л. Связь с белками — менее 15 %. Мелагатран не метаболизируется и выводится в основном в неизменённом виде с мочой со скоростью пропорциональной клубочковой фильтрации. Выведение коррелирует с функцией почек. Период полувыведения (T_½) — 2–3 часа.

In vitro не ингибирует CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3A4. При хронической почечной недостаточности тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») увеличивается в 4 раза, T_½ — в 3 раза. У пожилых пациентов (56–71 год) AUC увеличивается на 50–60 % и C_max — более чем на 20 % после приёма одной дозы мелагатрана. При многократном введении у пожилых пациентов (до 90 лет) с клиренсом креатинина более 30 мл/мин уменьшение клиренса мелагатрана коррелирует с уменьшением клиренса креатинина.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после плановых операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

• Повышенная чувствительность к мелагатрану и ксимелагатрану;
• хроническая почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• кровотечения с клиническими проявлениями, кровотечение (в том числе склонность) в связи с врождёнными или приобретёнными нарушениями свёртывания;
• органические заболевания с высоким риском развития кровотечения;
• печёночная недостаточность;
• повышение активности АЛТ (более чем в 2 раза от верхней границы нормы);
• период лактации;
• возраст до 18 лет (отсутствие опыта клинического применения).

• Умеренная хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин);
• пожилой возраст (старше 75 лет);
• масса тела менее 50 кг;
• беременность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения мелагатрана при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери.

Применение мелагатрана у беременных женщин не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения мелагатрана в период грудного вскармливания не проведено.

Мелагатран выделяется с грудным молоком в незначительном количестве.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Лечение начинают после завершения операции с подкожного введения мелагатрана, затем переходят на пероральный приём ксимелагатрана. Вводят в подкожно-жировую клетчатку живота. Иглу вводят на всю длину, в кожную складку, сформированную между большим и указательным пальцами, перпендикулярно ей. Складку следует удерживать в течение всего времени введения.

Первое введение в дозе 3 мг/0,3 мл должно быть произведено не ранее 4 часов и не позднее 8 часов с момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Следует строго соблюдать указанное время введения первой дозы. Дозу вводят 2 раза в день в течение 1–2 дней, пока пациент не сможет принимать таблетки перорально.

Общий курс лечения (парентерально и перорально) — 8–11 дней.

Переход с мелагатрана/ксимелагатрана на другие антикоагулянты (гепарин/низкомолекулярный гепарин (НМГ)) и наоборот: пациентам, получающим гепарин/НМГ перед назначением мелагатрана/ксимелагатрана лечение мелагатраном подкожно и последующий приём таблеток ксимелагатрана можно начинать через 12 часов после введения последней дозы гепарина/НМГ. При необходимости продолжения профилактического лечения и перехода на гепарин/НМГ, первое введение гепарина/НМГ должно быть выполнено через 12 часов после приёма последней дозы ксимелагатрана.

Пациенты, имеющие показания к длительному приёму антагонистов витамина K до назначения мелагатрана/ксимелагатрана: учитывая вероятный риск развития кровотечения и отсутствие клинического опыта, пациенты должны переводиться на другие антагонисты (если важно обеспечить непрерывность терапии антикоагулянтами) до операции.

Перевод пациента на антагонисты витамина К после курса мелагатрана/ксимелагатрана должен осуществляться с предварительным переводом на гепарин/НМГ (ввиду отсутствия данных о совместном применении антагонистов витамина К мелагатрана/ксимелагатрана) и продолжать совместное введение гепарина/НМГ и антагонистов витамина K, пока не будет достигнуто стабильное значение MHO (Международное Нормализованное Отношение) в соответствующем диапазоне с помощью антагонистов витамина K.

Большинство наблюдавшихся неблагоприятных явлений можно отнести на счёт хирургического вмешательства и механизма действия препарата. Очень часто — более 1/10, часто более 1/100 и менее 1/10, редко — более 1/1 000 и менее 1/100.

Со стороны органов кроветворения

Очень часто — послеоперационная анемия; часто — кровотечение или гематома в месте хирургического вмешательства, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, из мочевыводящих путей; редко — лёгочное, носовое, вагинальное кровотечение.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, запор, диспепсия, абдоминальная боль, изменение активности «печёночных» ферментов.

Со стороны мочеполовой системы

Часто — инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — снижение или повышение артериального давления, тахи- или брадикардия.

Со стороны кожных покровов

Часто — сыпь, в том числе эритематозная и буллезная, зуд.

Прочие

Очень часто — послеоперационная серома; часто — гипертермия, периферические отёки, задержка мочи, боль, в том числе в спине.

Симптомы (предполагаемые)

Кровотечения.

Лечение

Прекращение лечения ксимелагатраном и установление причину кровотечения; поддержание адекватного диуреза (мелагатран выводится почками). При развитии угрожающих жизни кровотечений, может потребоваться оперативный гемостаз или переливание крови и/или её компонентов. Диализ эффективен. Антидот неизвестен.

Одновременный приём кисмелагатрана и преппаратов, влияющих на гемостаз или коагуляцию, существенно увеличивает риск развития кровотечения (например, ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства в дозе менее 500 мг/сут), НПВП и декстран). В случае необходимости совместного применения этих лекарственных средств, их приём должен проходить под тщательным наблюдением.

Одновременный приём эритромицина повышает риск развития геморрагических осложнений (в результате ингибирования транспортных белков, возможно P-гликопротеина).

Следует избегать совместного применения с: антагонистами витамина K, гепарином и его производными, НМГ, фондапаринуксом натрия, тромболитиками, блокаторами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, клопидогрелом, тиклопидином, ацетилсалициловой кислотой (более 500 мг/сут), дипиридамолом и сульфинпиразоном. In vitro и in vivo не ингибирует основные изоферменты цитохрома P450, отвечающих за метаболизм многих лекарственных препаратов: нифедипин (изофермент CYP3A4), диазепам (изоферменты CYP2C19 и CYP3A4), диклофенак (изофермент CYP2C9). Возможно повышение AUC мелагатрана при взаимодействии с ингибиторами Р-гликопротеина (в том числе эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин); снижение — с индукторами P-гликопротеина (в том числе рифампицин). При совместном применении этих препаратов с ксимелагатраном рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии.

Не смешивать с растворами других лекарственных средств.

Не вводить внутримышечно!

При использовании предварительно заполненных шприцев во избежание потерь препарата не следует удалять пузырьки воздуха из шприца перед введением.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования препарата и продолжительности лечения.

В случае приёма первой дозы через 8–12 часов после завершения операции отмечается более высокая частота развития дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

При приёме первой дозы мелагатрана через 4–8 часов после завершения операции наблюдается тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен.

Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не изучены.

Активность АЛТ необходимо определить до начала операции.

Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контроль симптомов кровотечения и/или анемии) и определение Hb во время и после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в ситуациях, приводящих к повышению риска кровотечения: врождённое или приобретённое нарушение свёртывания крови, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в стадии обострения, проведение биопсии, недавние серьёзные травмы или внутричерепное кровоизлияние, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции, бактериальный эндокардит.

Существует ограниченный опыт применения препарата в рекомендуемой дозе при умеренной хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), поэтому лечение проводят под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек в течение всего периода лечения.

Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования и выведение, и увеличение AUC мелагатрана особенно в послеоперационный период.

Пациентам старше 75 лет лечение проводят под тщательным клиническим наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе фактора риска развития кровотечения.

При подкожном применении мелагатрана с последующим пероральным приёмом ксимелагатрана в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления в редких случаях эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к продолжительному или даже постоянному параличу. Риск их развития выше при использовании в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера или при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, а также при травматичной или повторной пункции. В случае введения постоянных катетеров, их нельзя извлекать ранее 8 часов с момента введения последней дозы ксимелагатрана. Следующую дозу ксимелагатрана следует применять не ранее чем через 1–2 часа после удаления постоянного катетера. У таких пациентов необходимо систематически проводить оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приёма препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения мелагатраном с последующим приёмом ксимелагатрана в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней.

В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на приём лекарственных средств, для которых существует опыт длительной профилактики.

Имеющиеся клинические данные по применению ксимелагатрана у пациентов с индексом массы тела более 35 кг/м² ограничены и не исключают возможность снижения эффективности лечения.

Раствор в заполненном шприце предназначен для однократного применения и готов к применению.

Перед введением следует визуально проверить раствор. Раствор следует вводить если он прозрачен, свободен от посторонних частиц, контейнер не повреждён.

• АТХ

  B01AE04

• Фармакологическая группа

  Антикоагулянты

• Коды МКБ 10

  I26 Лёгочная эмболия

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

  I82 Эмболия и тромбоз других вен

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)