Мелфалан

Мелфалан — противоопухолевое средство алкилирующего типа, производное хлорэтиламина. Следствием алкилирования является искажение структуры нуклеиновых кислот и белков, прекращающее жизнедеятельность быстроделящихся клеток (в том числе опухолевых). Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает её полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК вследствие связывания с гуанином в 7 позиции и взаимодействия с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нуклеиновых кислот и белков. Тем самым нарушается клеточная репликация. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Блокирует нормальный митоз клеток в быстропролиферирующих тканях. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G₂ и переход G₂-M; при более высоких дозах — переход S-G₂ и синтез ДНК. Ранними признаками повреждения опухоли является нарушение митотического деления клеток, вплоть до полной остановки митозов. Имеет относительно высокую избирательность действия по отношению к клеткам злокачественных опухолей лимфатических узлов. Наибольшая эффективность отмечается в лечении хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза и лимфосаркомы. В момент лечения уменьшается количество патологических молодых клеток, продуцируемых костным мозгом. При введении в первую очередь нарушается гранулоцитопоэз, затем лимфопоэз и в меньшей степени эритро- и тромбоцитопоэз (как правило, после длительного применения). После прекращения приёма картина крови быстро нормализуется. Выраженность цитотоксического действия прямо зависит от величины используемой дозы. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг). Характерной морфологической особенностью являются стимуляция пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и регенерация нервных волокон. Сдвиги содержания нуклеиновых кислот и нарушение цитофизиологической активности тканей наиболее отчётливо проявляются на 3–7 сутки после разового введения. Ко вторым суткам снижается число лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов), максимальное снижение наблюдается на 5 день. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Максимально переносимая доза мелфалана составляет 280 мг/м². Дозолимитирующими осложнениями являются мукозиты и нарушения центральной нервной системы. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функцию половых желёз, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных злокачественных опухолей (отдалённый эффект).

Концентрация в плазме весьма при приёме внутрь вариабельна, и зависит от кишечной абсорбции (всасывается из ЖКТ не полностью) и эффекта «первого прохождения» через печень, выраженности гидролиза. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 2 часа. Биодоступность колеблется от 25 % до 89 %, составляя в среднем 61 %. Применение после еды сопровождается увеличением TC_max в плазме и снижением AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») на 39–45 %. Связь с белками плазмы — 60–90 %, около 30 % связывается необратимо. Объём распределения (V_d) — 0,5 л/кг. Максимальная плазменная концентрация (C_max) при внутривенном введении в дозе 10 и 20 мг/м² составляет соответственно 1,2 и 2,8 нг/мл. T_½ — 160 часов. После внутривенного введения концентрация в плазме быстро биэкспоненциально уменьшается: T_½ после однократного внутривенного введения в дозе 0,6 мг/кг) фазы распределения — около 10 минут, фазы терминальной элиминации — около 75 минут. Общий клиренс — 7–9 мл/мин/кг. Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма. Выводится из плазмы преимущественно путём химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфана, при этом почками за сутки в неизменённом виде выводится всего около 10 %. При пероральном введении доля препарата, выводимого почками в неизменённом виде, ещё более снижается. При введении больших доз кумулирует, проведение гемодиализа малоэффективно. При нарушении функции почек отмечается снижение клиренса.

Для приёма внутрь

Множественная миелома, истинная полицитемия.

Для инъекций

Лимфоэпителиальная опухоль Шлинке, меланома конечностей, саркома мягких тканей конечностей (в том числе гемангиоэндотелиома) — регионарные перфузии, прогрессирующая нейробластома у детей.

Внутриартериальное и интраперитонеальное введение относительно высоких доз

Нейробластома, меланома (поздние стадии), рак толстой и прямой кишки. Рефрактерные злокачественные заболевания крови с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга.

• Повышенная чувствительность к мелфалану;
• беременность (особенно I триместр);
• лактация.

• Состояние после лучевой терапии;
• предшествовавшая терапия цитостатиками;
• анемия;
• лейкопения (число лейкоцитов ниже 2 × 10⁹/л);
• тромбоцитопения (ниже 50 × 10⁹/л);
• угнетение функции костного мозга;
• ветряная оспа;
• опоясывающий лишай и другие системные инфекции;
• терминальная стадия болезни;
• тяжёлые сопутствующие заболевания;
• паренхиматозный гепатит;
• подагрический артрит;
• уратная нефропатия;
• нефрит и заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения мелфалана при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксического и тератогенного действия.

Тератогенное действие мелфалана не изучено. В связи с наличием у него мутагенных свойств и структурным сходством с известными тератогенными веществами предполагается, что возможно развитие врождённых дефектов у детей, родившихся у пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом.

В период лечения мелфаланом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего мелфалан, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если мелфалан применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода. При применении в I триместре беременности требуется консультация по прерыванию беременности.

Применение мелфалана у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения мелфалана в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции мелфалана в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции. Необходима консультация специалиста.

Фертильность

По данным экспериментальных исследований на животных, мелфалан может оказывать неблагоприятное действие на сперматогенез. Поэтому допускается, что мелфалан может вызывать временную или стойкую стерильность у мужчин.

У пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом, были отмечены хромосомные аберрации.

В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнёрши.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы противоопухолевой терапии.

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, тромбоцитопения, редко — анемия.

Со стороны печени и системы пищеварения

Тошнота, рвота (у 30 %), диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цйтостатической терапии), редко — нарушение функции печени, клинически проявляющиеся гепатитом или желтухой.

Аллергические реакции

Крапивница, отёк, кожная сыпь, анафилактический шок.

Со стороны дыхательной системы

Редко — интерстициальный пневмонит и фиброз лёгких.

Прочие

Гиперурикемия, редко — алопеция, очень редко — гемолитическая анемия. Возможно развитие аменореи и азооспермии. У больных с изначальными признаками почечной недостаточности на фоне приёма мелфалана на ранних этапах лечения отмечалось выраженное преходящее повышение уровня мочевины в сыворотке крови. На фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций. Мелфалан (как и другие алкилирующие противоопухолевые препараты) при длительном применении может вызвать развитие острого лейкоза.

Симптомы

Миелосупрессия, тошнота и рвота, нарушение сознания, судороги, мышечный паралич, холиномиметические эффекты, мукозит, стоматит, колит, диарея, геморрагические поражения желудочно-кишечного тракта, гипонатриемия, нефротоксичность, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Лечение

Госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови (при панцитопении), тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.

Одновременное назначение с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.

Хлорпромазин, хлорамфеникол и метамизол натрия усиливают выраженность миелодепрессивного действия.

Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе препарат нефротоксичностью не обладает).

При одновременном приёме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. 

Абсорбция мелфалана после приёма внутрь вариабельна. Если признаков миелосупрессии не наблюдается, то его доза может быть осторожно увеличена, чтобы добиться терапевтической концентрации препарата в крови.

Общепринятые рекомендации о режиме дозирования препарата у детей не разработаны. Мелфалан в стандартных дозировках применяется у детей крайне редко, при этом необходим тщательный контроль картины крови для избежания возможной чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга.

Возможность прогрессирования лейко- и тромбоцитопении даже после прекращения лечения обусловливают необходимость проведения тщательного контроля за показателями периферической крови. При первых признаках чрезмерного снижения числа лейкоцитов и тромбоцитов лечение необходимо временно прекратить.

Терапию больных с нарушением функции почек следует проводить под тщательным наблюдением, поскольку подавление костномозгового кроветворения может усиливаться уремией.

При назначении больным с множественной миеломой и сопутствующей хронической почечной недостаточности возможно временное увеличение концентрации мочевины в плазме. При применении у пациентов с почечной недостаточностью начальную дозу устанавливают в зависимости от клиренса креатинина; последующие дозы определяют в соответствии с реакцией со стороны периферической крови.

У лиц пожилого возраста следует соблюдать осторожность из-за возможного снижения функции почек, печени, сердца и проводимой одновременно терапии сопутствующих заболеваний.

Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4 тыс./мкл и тромбоцитов не ниже 10 тыс./мкл; при снижении до 3 тыс./мкл и 75 тыс./мкл соответственно доза составляет 75 %, до 2 тыс./мкл и 50 тыс./мкл — 50 %. Снижение числа лейкоцитов ниже 2 тыс./мкл и тромбоцитов ниже 50 тыс./мкл исключает лечение.

На фоне предшествующего лечения цитостатиками или лучевой терапии мелфолан назначают не ранее чем через 3–4 недели.

Не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питьё, подщелачивающие мочу препараты, аллопуринол.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие мелфалана. Женщинам и мужчинам во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надёжные способы контрацепции.

При приёме таблетки, покрытой оболочкой, не следует делить её на части.

В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

• АТХ

  L01AA03

• Фармакологическая группа

  Алкилирующие препараты

• Коды МКБ 10

  C09 Злокачественное новообразование миндалины

  C11 Злокачественное новообразование носоглотки

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения

  C43 Злокачественная меланома кожи

  C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C56 Злокачественное новообразование яичника

  C71 Злокачественное новообразование головного мозга

  C90 Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования

  C90.0 Множественная миелома

  C96 Другие и неуточнённые злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей

  D45 Полицитемия истинная

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)