Мемантин

Мемантин — производное адамантана, по химической структуре и фармакологическим свойствам близок к амантадину. Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, противогипоксическим и психостимулирующим действием. Является неконкурентным антагонистом глутаматных N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, вследствие этого снижает чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, развивающееся на фоне недостаточного выделения допамина. Уменьшая поступление ионов кальция в нейроны, снижает возможность их деструкции. Способствует нормализации психической активности (улучшает память и способность к концентрации внимания, уменьшает утомляемость, симптомы депрессии и пр.) и коррекции двигательных нарушений.

Абсорбция

После приёма внутрь быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Приём пищи не влияет на всасывание. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 3–8 часов.

Распределение

Ежедневный приём суточной дозы 20 мг приводит к равновесной плазменной концентрации мемантина 70–150 нг/мл. При применении суточной дозы 5–30 мг было рассчитано отношение средней концентрации в цереброспинальной жидкости к концентрации в плазме крови, равное 0,52. Объём распределения (V_d) составляет около 10 л/кг. Около 45 % мемантина связывается с белками плазмы крови. При нормальной функции почек кумуляции мемантина не отмечено.

Биотрансформация

80 % циркулирующего в крови мемантина представлено неизменным веществом. Основными метаболитами являются N-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6-гидроксимемантина, 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Метаболиты не обладают собственной фармакологической активностью. При экспериментах in vitro не выявлено метаболизма, осуществляемого изоферментами цитохрома P450.

Элиминация

Выводится преимущественно почками (75–90 %). Выведение происходит однофазно, период полувыведения (T_½) составляет 60–100 часов. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс составляет 170 мл/мин/1,73 м², часть общего почечного клиренса достигается за счёт канальцевой секреции. Почечное выведение также включает канальцевую реабсорбцию, возможно опосредованную катионными транспортными белками. Скорость почечной элиминации мемантина в условиях щелочной реакции мочи может снижаться в 7–9 раз. Защелачивание мочи может быть вызвано резким изменением питания, например, переход с рациона, включающего продукты животного происхождения, к вегетарианской диете, или вследствие интенсивного применения щелочных желудочных буферов.

Линейность

Исследования, проведённые у добровольцев, показали линейность фармакокинетики в диапазоне доз 10–40 мг.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость

При применении мемантина в дозе 20 мг/сут уровень концентрации в цереброспинальной жидкости соответствует величине константы ингибирования, что для мемантина составляет 0,5 мкмоль в области фронтальной коры головного мозга.

• Деменция (альцгеймеровского типа, сосудистая, смешанная деменция всех степеней тяжести);
• нарушение функций центральной нервной системы лёгкой и средней степени тяжести (ослабление памяти и способности к концентрации внимания, потеря интереса к деятельности, быстрая утомляемость, ограничение способности обслуживать себя);
• церебральный и спинальный спастический синдром (вследствие черепно-мозговой травмы, рассеянного склероза, инсульта);
• болезнь Паркинсона, паркинсонизм.

• Повышенная чувствительность к мемантину;
• печёночная недостаточность тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Эпилепсия, судорожный синдром в анамнезе;
• инфаркт миокарда в анамнезе;
• сердечная недостаточность (III–IV классы по классификации NYHA);
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• одновременное применение антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан);
• факторы, повышающие pH мочи (резкая смена диеты (переход от мясной к вегетарианской);
• обильный приём щелочных желудочных буферов;
• почечный тубулярный ацидоз или тяжёлые инфекции мочевыводящих путей, вызванных Proteus spp.;
• почечная недостаточность;
• печёночная недостаточность (класс A и B по классификации Чайлд-Пью).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по применению мемантина при беременности не проведено.

Результаты исследований на животных показывают, что при концентрациях, эквивалентных терапевтическим или несколько более высоких, возможно замедление внутриутробного роста плода. Потенциальный риск для человека неизвестен.

При беременности применение мемантина противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда предполагаемая польза для матери превышает риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения мемантина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли мемантин в грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

В доклинических исследованиях мужской и женской фертильности нежелательное влияние мемантина не выявлено.

Мемантин принимают внутрь один раз в день и всегда в одно и то же время, независимо от приёма пищи. Начинать лечение рекомендуют с назначения минимально эффективных доз. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, переносимости препарата и лекарственной формы.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — головная боль, головокружение, сонливость, нарушение равновесия; нечасто — нарушение походки, спутанность сознания, галлюцинации (галлюцинации наблюдались, главным образом, у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа тяжёлой степени); очень редко — судороги; частота неизвестна — психотические реакции, нарушение сознания, повышенная возбудимость, депрессия, беспокойство, суицидальные мысли, повышение внутричерепного давления, мышечный гипертонус.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — повышение артериального давления; нечасто — венозный тромбоз/тромбоэмболия, сердечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — запор; нечасто — тошнота, рвота; частота неизвестна — панкреатит, гепатит.

Со стороны дыхательной системы

Часто — одышка.

Со стороны мочеполовой системы

Частота неизвестна — острая почечная недостаточность, цистит, повышение либидо.

Аллергические реакции

Часто — гиперчувствительность к компонентам препарата; частота неизвестна — аллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны кожных покровов

Частота неизвестна — тромбоцитопеническая пурпура.

Лабораторные показатели

Часто — повышение активности «печёночных» ферментов; частота неизвестна — агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения.

Прочие

Нечасто — повышенная утомляемость; редко — грибковые инфекции; частота неизвестна — кандидоз.

Симптомы

Относительно большая передозировка (200 мг и 105 мг/день в течение 3 дней соответственно) проявлялась только утомляемостью, слабостью и (или) диареей, либо симптомы отсутствовали. У пациентов с передозировкой <140 мг либо с неизвестной дозой наблюдались симптомы со стороны центральной нервной системы (спутанность сознания, гиперсомния, сонливость, вестибулярное головокружение, ажитация, агрессия, галлюцинации, нарушение походки) и (или) желудочно-кишечного тракта (рвота и диарея).

В наиболее тяжёлом случае — приёме 2 000 мг мемантина — летальный исход не возникал, однако он сопровождался нарушениями со стороны центральной нервной системы: кома в течение 10 дней с последующей диплопией и ажитацией. Пациенту были назначены симптоматическое лечение и плазмаферез. Наступило выздоровление без стойких неблагоприятных последствий.

В другом зарегистрированном случае пациент также выжил и выздоровел. После приёма 400 мг мемантина внутрь у него отмечались следующие нарушения со стороны центральной нервной системы: беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, склонность к судорожным реакциям, сонливость, ступор и потеря сознания.

Лечение

В случае передозировки проводят симптоматическое лечение. Специфического антидота от интоксикации или передозировки нет. Следует воспользоваться стандартными клиническими процедурами для удаления действующего вещества, например, активированный уголь (нарушает возможную кишечно-печёночную рециркуляцию), закисление мочи, форсированный диурез.

При наличии признаков и симптомов общей гиперстимуляции центральной нервной системы следует проводить тщательное симптоматическое лечение.

При одновременном применении с препаратами леводопы, агонистами дофаминовых рецепторов, м-холиноблокаторами действие последних может усиливаться.

При одновременном применении с барбитуратами, нейролептиками действие последних может уменьшаться.

При совместном применении может изменить (усилить или уменьшить) действие спазмолитических лекарственных средств, дантролена или баклофена, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально.

Следует избегать одновременного приёма с амантадином, фенитоином, кетамином и декстрометорфаном из-за повышения риска развития фармакотоксического психоза.

Другие лекарственные средства, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые используют ту же катионную транспортную систему почек, что и мемантин, также могут взаимодействовать с мемантином, обуславливая потенциальный риск повышения уровня содержания в плазме крови.

Возможно снижение концентрации гидрохлоротиазида при одновременном приёме с мемантином. Мемантин может увеличивать экскрецию гидрохлоротиазида.

Возможны случаи повышения МНО (международное нормализованное отношение) у пациентов, одновременно принимающих непрямые антикоагулянты (варфарин). Рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

В фармакологических исследованиях у здоровых молодых добровольцев при однократном приёме мемантина с глибенкламидом/метформином или донепезилом никаких эффектов взаимодействия зафиксировано не было. Также в подобных исследованиях не обнаружено взаимодействия с галантамином.

При щелочной реакции мочи требуется более тщательное наблюдение за пациентами из-за замедления выведения мемантина. Некоторые факторы, вызывающие повышение pH мочи, могут обусловить необходимость тщательного наблюдения пациента. Указанные факторы включают резкие изменения в режиме питания, например замену богатого мясными блюдами рациона на вегетарианский или же интенсивное применение антацидных желудочных средств. Кроме того, PH мочи может повышаться вследствие тубулярного почечного ацидоза или тяжёлой инфекции мочевыводящих путей, вызванных Proteus spp.

Данные о применении мемантина у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, с хронической сердечной недостаточностью (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) или неконтролируемой артериальной гипертензией ограничены, поэтому необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом.

С осторожностью назначают больным тиреотоксикозом, эпилепсией, судорогами (в том числе в анамнезе), а также пациентам с предрасположенностью к эпилепсии.

Следует избегать назначения мемантина вместе с другими антагонистами NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан), так как побочные реакции могут возникать более часто и большей интенсивности в основном на уровне центральной нервной системы.

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной и тяжёлой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Кроме того, мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и работы со сложными механизмами.

• АТХ

  N06DX01

• Фармакологическая группа

  Прочие нейротропные средства

• Коды МКБ 10

  F00 Деменция при болезни Альцгеймера

  F01 Сосудистая деменция

  F03 Деменция неуточнённая

  F04 Органический амнестический синдром, не вызванный алкоголем или другими психоактивными веществами

  G20 Болезнь Паркинсона

  G21 Вторичный Паркинсонизм

  G22 Паркинсонизм при болезнях, классифицированных в других рубриках

  G30 Болезнь Альцгеймера

  G35 Рассеянный склероз

  G45.9 Транзиторная церебральная ишемическая атака неуточнённая

  G95.9 Миелопатия спинного мозга

  I69 Последствия цереброваскулярных болезней

  R25.2 Судорога и спазм

  R41.3 Другие амнезии

  R53 Недомогание и утомляемость

  S06 Внутричерепная травма

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)