Меркаптопурин

Меркаптопурин — противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов. По структуре близок к пуриновым основаниям (гуанина, гипоксантина, входящих в состав нуклеиновых кислот), является тиоловым производным, конкурентным антагонистом гипоксантина.

Включаясь в процессы превращения пуринов, меркаптопурин нарушает синтез нуклеотидов, что приводит к торможению синтеза ДНК в пролиферирующих клетках во время S-фазы клеточного цикла. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксанингуанинфосфорибозилтрансферазу, переводящую препарат в тиоинозиновую кислоту. Тиоинозиновая кислота подавляет ряд реакций с участием инозиновой кислоты, включая превращение инозиновой кислоты в ксантиновую и адениловую кислоты. Кроме того, в ходе метилирования тиоинозиновой кислоты образуется вещество, блокирующее наряду с самой тиоинозиновой кислотой глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатаминотрансферазу — фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. Резистентность опухолей зачастую связана с потерей способности клеток образовывать тиоинозиновую кислоту.

В экспериментах показано, что меченый меркаптопурин может восстанавливаться из ДНК в форме дезокситиогуанозина. Некоторое количество меркаптопурина превращается в нуклеотидные производные 6-тиогуанина путём последовательных действий инозинатдегидрогеназы и ксантилатаминазы, конвертирующих тиоинозиновую кислоту в тиогуаниловую кислоту. Резистентность опухолей у животных зачастую связана с потерей способности клеток образовывать тиоинозиновую кислоту. Однако устойчивость к меркаптопурину, в особенности у человека при лейкозах, может возникать за счёт других причин.

В экспериментальных исследованиях установлено, что меркаптопурин обладает канцерогенным действием. Оказывает также мутагенное действие, вызывает хромосомные аберрации в клетках животных и человека и доминантно летальные мутации у самцов мышей. Обладает эмбриотоксичностью. У эмбрионов крыс вызывает патологические изменения.

Абсорбция и распределение

Всасывание после приёма внутрь вариабельно, в среднем составляет около 50 %. Связь с белками плазмы — около 19 %. Плохо проходит через гематоэнцефалический барьер, в незначительных количествах обнаруживается в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация и выведение

Метаболизируется в печени (активация и катаболизм); распад происходит главным образом с участием ксантиноксидазы. Выводится почками в неизменённом виде (7–39 %) и в виде метаболитов (тиомочевая кислота, образующаяся в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы, метилированные тиопурины). Период полувыведения (T_½) — трёхфазный: 45 минут, 2,5 и 10 часов соответственно. Фармакологический эффект в большей степени обусловлен метаболитами, выведение которых происходит через почки путём канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации. В моче метаболиты обнаруживаются уже через 2 часа после приёма, 46 % препарата выводится за первые сутки. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения; метаболиты фармакологически активны и имеют больший T_½, чем сам меркаптопурин.

Увеличение токсичности при совместном назначении с аллопуринолом связано с блокадой последним ксантиноксидазы и, соответственно, с накоплением фармакологически активных веществ.

• Острый лимфобластный лейкоз;
• острый миелолейкоз (в том числе острый миелоцитарный лейкоз);
• обострение хронического миелолейкоза;
• хронический миелобластный;
• лимфобластный лейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия);
• хорионэпителиома матки;
• ретикулёзы;
• хронический гранулоцитарный лейкоз.

• Повышенная чувствительность к меркаптопурину;
• беременность;
• лактация.

• Угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения с числом лейкоцитов меньше 3 × 10⁹/л, тромбоцитопения с числом тромбоцитов меньше 100 × 10⁹/л);
• острые вирусные (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай) грибковые и бактериальные заболевания;
• почечная и/или печёночная недостаточность;
• гиперурикемия;
• подагра или уратный нефроуролитиаз;
• возраст до 2-х лет.

Применение при беременности

В экспериментальных исследованиях установлено, что меркаптопурин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием.

В период лечения меркаптопурином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если меркаптопурин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение меркаптопурина у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения меркаптопурина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции меркаптопурина в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Со стороны органов кроветворения

Анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения

Со стороны системы пищеварения

Потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, гепатонекроз, внутрипечёночный холестаз (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2,5 мг/кг/сутки), изъязвление слизистой оболочки полости рта, реже — изъязвление слизистой оболочки кишечника, панкреатит.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, редко — лекарственная лихорадка.

Прочие

Снижение иммунитета, присоединение вторичных инфекций, пигментация кожи, алопеция, гиперурикемия, нефропатия, преходящая олигоспермия.

Потенциально возможны — мутагенность, канцерогенность.

Симптомы

Немедленные — анорексия, тошнота, рвота, диарея; отсроченные — миелосупрессия, дисфункция печени, гастроэнтерит.

Риск передозировки повышается при одновременном приёме аллопуринола.

Лечение

Симптоматическая терапия (эффективного антагониста нет, гемодиализ практически неэффективен). В первые 60 минут после передозировки можно применять внутрь активированный уголь.

При совместном применении меркаптопурина с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию (особенно с урикозурическими противоподагрическими препаратами — пробенецид, сульфинпиразон, колхицин) повышается риск развития нефропатии.

Винкристин и метотрексат повышают (взаимно) активность и токсичность.

Аллопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счёт блокады ксантиноксидазы. При назначении одновременно с аллопуринолом применяют только 25–35 % от обычной дозы меркаптопурина (снижение интенсивности метаболизма за счёт блокады ксантиноксидазы).

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов, повышая тем самым риск развития кровотечений.

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в том числе ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с глюкокортикостероидами, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия).

Одновременный приём с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.

В сочетании меркаптопурина с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Меркаптопурин должен применяться только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков.

Пациент должен быть предупреждён о токсичности препарата и недопустимости его применения без консультации с врачом. Может повышать риск вторичного рака и нефропатии (обусловленной повышением образования мочевой кислоты). Во избежание риска нефропатии не следует применять одновременно с меркаптопурином урикозурические средства. С осторожностью применяют после противоопухолевой или лучевой терапии.

Лечение должно проводиться под тщательным контролем развёрнутого общего анализа крови, а также «печёночных» тестов (каждую неделю — в начале терапии, каждый месяц — в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в сыворотке крови.

При применении меркаптопурина может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие.

Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи.

При снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям или появлении желтухи меркаптопурин следует отменить.

Необходимо тщательно следить за картиной крови и, при необходимости, проводить поддерживающую терапию и переливание крови. Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции, при необходимости назначают антибиотики. Больным с нейтропенией при повышении температуры тела антибиотики широкого спектра действия назначают эмпирически до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов.

Рекомендуется осторожность при обращении с таблетками (разделении их пополам) во избежание загрязнения рук или вдыхания препарата.

Стоматологические вмешательства следует завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость дёсен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щёток, нитей или зубочисток.

Соблюдать осторожность при комбинированной терапии; необходимо принимать каждый препарат в назначенное время.

В процессе лечения важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 месяцев после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, чёрного дёгтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требуют немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

У больных с развившейся в результате применения меркаптопурина тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от внутримышечных инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.).

Лечение должно проводиться под тщательным клиническим и гематологическим контролем. Во время и после окончания лечения (в течение 2 недель) не реже 2 раз в неделю проводят контроль периферической крови и костномозгового кроветворения. Необходим контроль за функциями печени и почек, уровнем мочевой кислоты в крови.

Отмечается перекрёстная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.

• АТХ

  L01BB02

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Коды МКБ 10

  C58 Злокачественное новообразование плаценты

  C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

  C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоэ

  C92.0 Острый миелоидный лейкоз

  C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

  C96.1 Злокачественный гистиоцитоз

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)