Метформин + Саксаглиптин

Комбинированное гипогликемическое средство (дипептидилпептидазы 4 ингибитор + бигуанид).

Саксаглиптин

В ответ на приём пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны — инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эти гормоны способствуют высвобождению из бета-клеток поджелудочной железы инсулина, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с СД2 концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды.

Метформин

Метформин является гипогликемическим средством, которое улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. «Особые указания») и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остаётся без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на приём пищи в течение дня могут понижаться.

Саксаглиптин

Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидроксисаксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения максимальной плазменной концентрации (C_max) и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличиваются в диапазоне доз от 2,5 до 400 мг. После однократного приёма саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составляют 78 и 214 нг × ч/мл, а значения C_max в плазме — 24 и 47 нг/мл соответственно. Средняя вариабельность AUC и C_max саксаглиптина и его активного метаболита — менее 25 %.

При повторном применении один раз в сутки в любой дозировке не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней один раз в сутки в дозах от 2,5 до 400 мг саксаглиптина.

Метформин

C_max метформина модифицированного высвобождения достигается в среднем за 7 часов. Степень абсорбции метформина из таблеток модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50 % при приёме во время еды. В равновесном состоянии AUC и C_max метформина модифицированного высвобождения увеличиваются непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2 000 мг. После повторного приёма метформин модифицированного высвобождения не накапливается в плазме. Метформин выделяется в неизменённом виде почками и не подвергается метаболизму в печени.

Абсорбция

Саксаглиптин

После приёма внутрь всасывается не менее 75 % принятой дозы саксаглиптина. Приём пищи не оказывает существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Приём пищи с высоким содержанием жиров не оказывает влияние на C_max саксаглиптина, тогда как AUC увеличивается на 27 % по сравнению с приёмом натощак. TC_max для саксаглиптина увеличивается приблизительно на 0,5 часа при приёме вместе с пищей по сравнению с приёмом натощак. Однако эти изменения не являются клинически значимыми.

Метформин

После однократного приёма внутрь метформина модифицированного высвобождения C_max достигается в среднем через 7 часов, в диапазоне от 4 до 8 часов. AUC и C_max метформина модифицированного высвобождения увеличиваются непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2 000 мг. C_max в плазме крови составляют 0,6; 1,1; 1,4 и 1,8 мкг/мл при приёме доз 500, 1 000, 1 500 и 2 000 мг один раз в сутки соответственно. Хотя степень абсорбции (измеряемая по AUC) метформина из таблеток метформина модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50 % при приёме во время еды, приём пищи не влияет на C_max и TC_max метформина. Пища с низким и высоким содержанием жиров оказывает одинаковое влияние на параметры фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения.

Распределение

Саксаглиптин

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печёночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.

Метформин

Не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся объём распределения (V_d) метформина после однократного приёма внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг в среднем составляет (654 ± 358) л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Саксаглиптин

Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома P4503A4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Метформин

Исследования с однократным внутриенным введением здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизменённом виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.

Элиминация

Саксаглиптин

Саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приёма 50 мг меченного ¹⁴C-саксаглиптина 24 % дозы выводится почками в виде неизменённого саксаглиптина и 36 % — в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствует 75 % принятой дозы препарата. Средний почечный клиренс саксаглиптина составляет около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации — примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Около 22 % общей радиоактивности обнаружено в фекалиях.

Метформин

Почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путём выведения метформина. После приёма внутрь примерно 90 % абсорбированного препарата выводится почками в течение первых суток, при этом период полувыведения (T_½) из плазмы равен примерно 6,2 часа. В крови T_½ составляет примерно 17,6 часа, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.

Особые клинические ситуации

Почечная недостаточность

Не рекомендуется применять комбинацию Метформин + Саксаглиптин у пациентов с почечной недостаточностью.

СаксаглиптинH5>

У пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности значения AUC саксаглиптина и его активного метаболита были на 20 и 70 % (соответственно) выше, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Так как такое повышение значения не считается клинически значимым, не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности.

МетформинH5>

У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений клиренса креатинина) T_½ метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению клиренса креатинина.

Печёночная недостаточность

Саксаглиптин

У пациентов с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции печени не выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Метформин

Не проводились фармакокинетические исследования метформина у пациентов с печёночной недостаточностью.

Пол

Саксаглиптин

Коррекция дозы саксаглиптина в зависимости от пола больных не требуется.

Метформин

В клинических исследованиях у пациентов с СД2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.

Пожилой возраст

Саксаглиптин

У пациентов 65–80 лет не выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18–40 лет), поэтому коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек (см. «Особые указания»).

Метформин

Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, T_½ увеличивается, а C_max повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых молодых добровольцев. По этим данным, изменение в параметрах фармакокинетики метформина с увеличением возраста в основном обусловлено изменением функции почек. Не следует назначать комбинацию Метформин + Саксаглиптин пациентам старше 80 лет, кроме случаев, когда по результатам измерения клиренса креатинина подтверждена нормальная функция почек.

Детский возраст

Саксаглиптин

Не проводились исследования фармакокинетики саксаглиптина у детей.

Метформин

Не проводилось исследований фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения у детей.

Раса и этническая принадлежность

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина в зависимости от расы больного.

Метформин

Не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расы больных.

Сахарный диабет 2 типа в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля.

• Повышенная чувствительность к метформину или саксаглиптину;
• серьёзные реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отёк) к ингибиторам ДПП-4;
• сахарный диабет 1 типа (применение не изучено);
• применение совместно с инсулином (не изучено);
• врождённые непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность, лактация;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены);
• нарушения функции почек (сывороточный креатинин ≥1,5 мг/дл [мужчины], ≥1,4 мг/дл [женщины] или снижен клиренс креатинина), в том числе обусловленные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком), острым инфарктом миокарда и септицемией;
• острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолёгочные заболевания);
• острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы;
• клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• серьёзные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии);
• нарушения функции печени;
• хронический алкоголизм и острое отравление этанолом;
• лактоацидоз (в том числе в анамнезе);
• период не менее 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств;
• соблюдение гипокалорийной диеты (<1 000 ккал/сут).

У лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжёлую физическую работу (повышенная опасность развития лактоацидоза) и пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приёмом препарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения комбинации Метформин + Саксаглиптин при беременности не проведено.

Метформин проникает через плацентарный барьер.

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Метформин + Саксаглиптин в период грудного вскармливания не проведено.

Метформин экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли саксаглиптин в грудное молоко.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Монотерапия и добавочная комбинированная терапия

Саксаглиптин

Нежелательные явления, отмеченные в ходе клинических исследований (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ≥5 % больных, получавших саксаглиптин 5 мг: инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, головная боль.

Нежелательные явления, отмеченные у ≥2 % больных, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг или саксаглиптин в дозе 5 мг, и развивавшиеся на ≥1 % чаще, чем в группе плацебо, включали синусит (2,9 % и 2,6 % по сравнению с 1,6 %, соответственно), боль в животе (2,4 % и 1,7 % по сравнению с 0,5 %), гастроэнтерит (1,9 % и 2,3 % по сравнению с 0,9 %) и рвоту (2,2 % и 2,3 % по сравнению с 1,3 %).

Частота развития переломов составила 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет, соответственно, при приёме саксаглиптина (объединённый анализ доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Частота переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не увеличивалась во времени. Не установлена причинная связь, и доклинические исследования не показали нежелательного влияния саксаглиптинана костную ткань.

В ходе клинической программы наблюдалось развитие тромбоцитопении, соответствующей диагнозу идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Связь развития этого явления с приёмом саксаглиптина не известна.

Нежелательные явления, связанные с совместным приёмом саксаглиптина и метформина при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), ранее не получавших терапии

Саксаглиптин

Нежелательные явления, отмеченные (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ≥5 % больных, участвовавших в дополнительном 24-недельном, с активным контролем исследовании совместного применения саксаглиптина и метформина у пациентов, ранее не получавших терапии: головная боль, назофарингит.

У пациентов, получавших комбинацию саксаглиптина и метформина, в виде дополнительного препарата или в виде изначальной комбинированной терапии, диарея была единственным желудочно-кишечным нежелательным явлением.

Гипогликемия

Саксаглиптин

Сведения о гипогликемии как нежелательном явлении были собраны на основе сообщений о гипогликемии; не требовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы. Частота развития гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг, саксаглиптина 5 мг и плацебо (все в виде монотерапии) составила 4 %, 5,6 % и 4,1 %, соответственно, и 7,8 %, 5,8 % и 5 %, соответственно, при добавлении метформина. Частота развития гипогликемии составила 3,4 % у ранее не получавших лечение пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, и 4 % у пациентов на монотерапии метформином.

Реакции гиперчувствительности

Саксаглиптин

В ходе анализа пяти объединённых исследований нежелательные явления, связанные с гиперчувствительностью (такие как крапивница и отёк лица) отмечены у 1,5 %, 1,5 % и 0,4 % пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, саксаглиптин в дозе 5 мг и плацебо, соответственно. По мнению исследователей, ни одно из этих явлений у пациентов, получавших саксаглиптин, не потребовало госпитализации и не угрожало жизни больных. В этом анализе объединённых данных один пациент, получавший саксаглиптин, был исключён из исследования из-за развития генерализованной крапивницы и отёка лица.

Показатели физиологических функций

Саксаглиптин

У пациентов, получавших саксаглиптин в виде монотерапии или в комбинации с метформином, не выявлено клинически значимых изменений показателей физиологических функций.

Монотерапия

Метформин

В ходе плацебо-контролируемых исследований наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченными у >5 % больных, получавших метформин модифицированного высвобождения, и развившимися чаще, чем в плацебо группе, были диарея и тошнота/рвота.

Постмаркетинговое применение

В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина зарегистрированы следующие побочные эффекты: острый панкреатит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отёк, сыпь и крапивницу. Достоверно оценить частоту развития данных явлений невозможно, поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера.

Лабораторные исследования

Абсолютное число лимфоцитов

Саксаглиптин

При применении саксаглиптина наблюдалось дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов. У большинства больных при повторном применении саксаглиптина не наблюдалось рецидива, хотя у некоторых пациентов число лимфоцитов повторно понижалось при возобновлении терапии саксаглиптином, что привело к отмене саксаглиптина. Снижение числа лимфоцитов не сопровождалось клиническими проявлениями.

Причины снижения числа лимфоцитов при терапии саксаглиптином по сравнению с плацебо неизвестны. В случае развития необычной или длительной инфекции необходимо измерить число лимфоцитов. Неизвестно влияние саксаглиптина на число лимфоцитов у пациентов с отклонениями в количестве лимфоцитов (например, вирус иммунодефицита человека).

Тромбоциты

Саксаглиптин

Саксаглиптин не оказывал клинически значимого или последовательного влияния на количество тромбоцитов в ходе шести двойных слепых, контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности.

Концентрация витамина B₁₂

В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 недель примерно у 7 % пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина B₁₂ до субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение очень редко сопровождается развитием анемии и быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приёма витамина B₁₂.

При длительном приёме саксаглиптина в дозах, до 80 раз, превышающих рекомендованные, симптомов интоксикации не описано. В случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа.

Саксаглиптин

Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4/5). В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3A4 и не индуцируют изоферменты CYP1A2, CYP2В6, CYP2С9 и CYP3A4. Поэтому не ожидается влияние саксаглиптина на метаболический клиренс препарата, в метаболизме которых участвуют указанные изоферменты, при их совместном применении. Саксаглиптин не является значимым ингибитором или индуктором Р-gp.

Метформин

Некоторые лекарственные препарата усиливают гипергликемию (тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, БКК и изониазид). При назначении или отмене таких лекарственных средств у пациента, принимающего комбинацию Метформин + Саксаглиптин, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Степень связывания метформина с белками плазмы крови невелика, поэтому маловероятно, что он будет вступать во взаимодействие с препаратами, в значительной степени связывающимися с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфонамиды, хлорамфеникол и пробенецид (в отличие от производных сульфонилмочевины, которые в значительной степени связываются с белками сыворотки крови).

Индукторы изоферментов CYP3A4/5

Саксаглиптин

Рифампицин существенно понижает экспозицию саксаглиптина без изменения AUC его активного метаболита, 5-гидроксисаксаглиптина. Рифампицин не влияет на ингибирование ДПП-4 в плазме крови в течение 24-часового интервала терапии.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5

Саксаглиптин

Дилтиазем усиливает эффект саксаглиптина при совместном применении. Увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока и верапамила; однако дозу саксаглиптина корректировать не рекомендуется.

Кетоконазол значительно повышает концентрацию саксаглиптина в плазме. Подобное значимое увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении других сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 (например атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При совместном применении с сильным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 следует понизить дозу саксаглиптина до 2,5 мг.

Катионные препараты

Метформин

Катионные препараты (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся почками за счёт клубочковой фильтрации, теоретически могут вступать во взаимодействие с метформином, конкурируя за общие транспортные системы почечных канальцев. В ходе исследований лекарственного взаимодействия метформина и циметидина с однократным и повторным приёмом препарата наблюдалось взаимодействие метформина и циметидина при приёме внутрь у здоровых добровольцев; при этом отмечено 60 % повышение C_max метформина в плазме и цельной крови и 40 % увеличение AUC метформина в плазме и цельной крови. В ходе исследования с однократным приёмом препарата не отмечено изменение T_½. Метформин не влияет на параметры фармакокинетики циметидина. Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами и при необходимости корректировать дозу у пациентов, принимающих катионные препараты, которые выводятся через систему проксимальных почечных канальцев.

Глибенкламид

Метформин

В ходе исследования взаимодействия с однократным приёмом препарата у пациентов с СД2 совместное применение метформина и глибенкламида не влияло на параметры фармакокинетики или фармакодинамики.

Фуросемид

Метформин

В ходе исследования у здоровых добровольцев лекарственного взаимодействия метформина и фуросемида с однократным приёмом препарата, выявлено их фармакокинетическое взаимодействие. Фуросемид повышает C_max метформина в плазме и крови на 22 % и AUC в крови на 15 % без существенного изменения почечного клиренса метформина. При совместном приёме с метформином C_max и AUC фуросемида понижаются на 31 и 12 % соответственно, а T_½ уменьшается на 32 % без заметного изменения почечного клиренса фуросемида. Отсутствуют данные о взаимодействии метформина и фуросемида при совместном длительном применении.

Нифедипин

Метформин

В ходе исследования лекарственного взаимодействия метформина и нифедипина с однократным приёмом препарата, проведённого с участием здоровых добровольцев, нифедипин повышает C_max метформина в плазме на 20 % и AUC на 9 % и увеличивает выведение почками. TC_max и T_½ не изменялись. Нифедипин увеличивает абсорбцию метформина. Метформин практически не оказывает воздействие на фармакокинетику нифедипина.

Саксаглиптин и метформин

Совместное применение однократных доз саксаглиптина (100 мг) и метформина (1 000 мг) не оказывает значимое влияние на фармакокинетику саксаглиптина или метформина у здоровых добровольцев. Не проводились специальные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с применением комбинации Метформин + Саксаглиптин, хотя такие исследования были проведены с его отдельными компонентами: саксаглиптином и метформином.

Влияние других лекарственных средств на саксаглиптин

Глибенкламид

Совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и глибенкламида (5 мг) — субстрата изофермента CYP2C9 — повышает C_max саксаглиптина на 8 %, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Пиоглитазон

Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и пиоглитазона (45 мг) — субстрата изофермента CYP2C8 (сильного) и CYP3A4 (слабого) — не влияет на параметры фармакокинетики саксаглиптина.

Дигоксин

Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и дигоксина (0,25 мг) — субстрата Р-gp — не влияет на параметры фармакокинетики саксаглиптина.

Симвастатин

Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и симвастатина (40 мг) — субстрата изоферментов CYP3A4/5 — повышает C_max саксаглиптина на 21 %, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Дилтиазем

Совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и дилтиазема (360 мг, пролонгированная лекарственная форма в равновесном состоянии) — умеренного ингибитора изоферментов CYP3A4/5 — повышает C_max саксаглиптина на 63 %, a AUC — в 2,1 раза. Это сопровождается соответствующим уменьшением C_max и AUC активного метаболита на 44 и 36 % соответственно.

Кетоконазол

Совместное применение однократной дозы саксаглиптина (100 мг) и кетоконазола (200 мг каждые 12 часов в равновесном состоянии), повышает C_max и AUC саксаглиптина в 2,4 и 3,7 раз соответственно. Это сопровождается соответствующим уменьшением C_max и AUC активного метаболита на 96 и 90 % соответственно.

Рифампицин

Совместное применение однократной дозы саксаглиптина (5 мг) и рифампицина (600 мг один раз в сутки в равновесном состоянии) понижает C_max и AUC саксаглиптина на 53 и 76 % соответственно с соответствующим увеличением C_max (39 %), но без существенного изменения AUC активного метаболита.

Омепразол

Совместное многократное применение саксаглиптина в дозе 10 мг один раз в сутки и омепразола в дозе 40 мг — субстрата изофермента CYP2C19 (сильного) и изофермента CYP3A4 (слабого), ингибитора изофермента CYP2C19 и индуктора MRP-3 (multidrug resistance associated protein — белок, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью) — не влияет на фармакокинетику саксаглиптина.

Алюминия гидроксид + магния гидроксид + симетикон

Совместное применение однократных доз саксаглиптина (10 мг) и суспензии, содержащей алюминия гидроксид (2 400 мг), магния гидроксид (2 400 мг) и симетикон (240 мг), понижает C_max саксаглиптина на 26 %, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Фамотидин

Приём однократных доз саксаглиптина (10 мг) через 3 часа после однократной дозы фамотидина (40 мг) — ингибитора транспортеров органических катионов человека hOCT-1, hОСТ-2 и hОСТ-3 — увеличивает C_max саксаглиптина на 14%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Лактоацидоз

Лактоацидоз — это редкое, серьёзное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате кумуляции метформина во время терапии комбинацией Метформин + Саксаглиптин. При развитии лактоацидоза вследствие приёма метформина его концентрация в плазме крови превышает 5 мкг/мл.

У пациентов с сахарным диабетом лактоацидоз чаще развивается при выраженной почечной недостаточности, в том числе вследствие врождённого заболевания почек и недостаточной перфузии почек, особенно при приёме нескольких препаратов. У пациентов с сердечной недостаточностью, в частности у больных с нестабильной стенокардией или острой сердечной недостаточностью и риском гипоперфузии и гипоксемии, существует повышенный риск развития лактоацидоза. Риск развития лактоацидоза увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности и возрасту больного. Следует проводить регулярный мониторинг функции почек у пациентов, принимающих метформин, и назначать минимальную эффективную дозу метформина. У пожилых пациентов необходим контроль функции почек. Не следует назначать метформин пациентам в возрасте 80 лет и старше, если нарушена функция почек (по данным клиренса креатинина), так как эти больные более склонны к развитию лактоацидоза. Кроме того, необходимо немедленно отменить терапию метформином при развитии состояний, сопровождающихся гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Так как печёночная недостаточность может существенно ограничить способность выводить лактат, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Начало развития лактоацидоза часто протекает незаметно и сопровождается неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, дыхательная недостаточность, повышенная сонливость, боль и дискомфорт в животе. Может отмечаться гипотермия, гипотензия и резистентная брадиаритмия. Пациент должен немедленно сообщать обо всех указанных симптомах врачу. При обнаружении таких симптомов терапию метформином следует отменить, проводить мониторинг сывороточных электролитов, кетоновых тел, глюкозы крови и, если показано, pH крови, концентрации лактата и концентрации метформина в крови. Желудочно-кишечные симптомы, развивающиеся на поздней стадии терапии метформином, могут быть вызваны лактоацидозом или другим заболеванием.

Концентрация лактата в плазме венозной крови натощак, превышающая верхнюю границу нормы, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих метформин, может указывать на приближающееся развитие лактоацидоза, а также может объясняться другими причинами, такими как некомпенсированный сахарный диабет, ожирение, чрезмерная физическая нагрузка. Наличие лактоацидоза следует проверять у всех пациентов с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия). Лактоацидоз требует лечения в условиях стационара. При выявлении лактоацидоза у пациента, принимающего метформин, следует немедленно прекратить приём препарата и безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий. Рекомендуется немедленно начать диализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина. Как известно, алкоголь потенцирует эффект метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития лактоацидоза. Следует ограничить употребление алкоголя во время приёма комбинации Метформин + Саксаглиптин.

Печёночная недостаточность

Комбинацию Метформин + Саксаглиптин не рекомендуется назначать пациентам с клиническими и лабораторными признаками заболевания печени ввиду риска развития лактоацидоза.

Оценка функции почек

До начала терапии комбинацией Метформин + Саксаглиптин и, как минимум ежегодно, впоследствии необходимо проверять функцию почек. У пациентов с предполагаемым нарушением функции почек следует чаще оценивать функцию почек и прекращать терапию комбинацией Метформин + Саксаглиптин при появлении признаков почечной недостаточности.

Хирургические процедуры

Следует временно приостановить приём комбинации Метформин + Саксаглиптин перед любой хирургической процедурой (кроме малых процедур, не связанных с ограничением приёма пищи и жидкостей) и не возобновлять его применение до тех пор, пока пациент не будет способен к приёму лекарств внутрь и не подтвердится нормальная функция почек.

Изменение в клиническом состоянии пациентов с ранее контролируемым СД2

У пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии комбинацией Метформин + Саксаглиптин и у которого выявлены отклонения в лабораторных показателях или развилось заболевание (особенно в случае неясного диагноза), необходимо немедленно оценить признаки кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать определение электролитов в сыворотке крови, кетонов, глюкозы крови и, если показано, pH крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. Если развилась любая форма ацидоза, следует немедленно отменить комбинацию Метформин + Саксаглиптин и назначить другое гипогликемическое средство.

Применение лекарственных препаратов, которые могут вызвать гипогликемию

Саксаглиптин

Производные сульфонилмочевины и инсулин могут вызвать гипогликемию. Поэтому для уменьшения риска гипогликемии при одновременном применении с саксаглиптином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Метформин

Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при недостаточном потреблении углеводов, когда активная физическая нагрузка не компенсируется приёмом углеводов, или при сопутствующем применении с другими гипогликемическими средствами (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и больные с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Сопутствующая терапия, оказывающая влияние на функцию почек или распределение метформина

Следует с осторожностью назначать сопутствующие лекарственные препараты (такие как катионные препараты, выводящиеся путём секреции в почечных канальцах), которые могут повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или нарушить распределение метформина (см. «Взаимодействие»).

Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ

При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ выявлены острые нарушения функции почек, которые могут сопровождаться развитием лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Пациентам, которым запланировано такое исследование, необходимо за 48 часов отменить терапию комбинацией Метформин + Саксаглиптин до выполнения процедуры, воздержаться от приёма препарата в течение 48 часов после процедуры и возобновить терапию только после подтверждения нормальной функции почек.

Гипоксические состояния

Сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся гипоксией и лактоацидозом, могут вызвать преренальную азотемию. При развитии таких явлений необходимо сразу же отменить терапию комбинацией Метформин + Саксаглиптин.

Изменение концентрации глюкозы в крови

Лихорадка, травма, инфекция, хирургическое вмешательство могут приводить к изменению концентрации глюкозы в крови, которую ранее удавалось контролировать с помощью комбинации Метформин + Саксаглиптин. В этих случаях может потребоваться временная отмена терапии и перевод пациента на инсулинотерапию. После стабилизации концентрации глюкозы в крови и улучшения общего состояния пациента лечение комбинацией Метформин + Саксаглиптин можно возобновить.

Реакции гиперчувствительности

В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина отмечены серьёзные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отёк. При развитии тяжёлой реакции гиперчувствительности следует прекратить применение препарата, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета (см. «Противопоказания» и «Побочные действия»).

Панкреатит

В рамках постмаркетингового применения саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита. Пациенты, принимающие комбинацию Метформин + Саксаглиптин, должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить приём комбинации Метформин + Саксаглиптин (см. «С осторожностью» и «Побочные действия»).

Частота панкреатита в исследовании SAVOR, подтверждённого в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов.

Пожилой возраст

Саксаглиптин

Из 16 492 пациентов, рандомизированных в исследовании SAVOR, 8 561 пациент (51,9%) был в возрасте 65 лет и старше и 2 330 пациентов (14,1%) были в возрасте 75 лет и старше. Из них 4 290 пациентов в возрасте 65 лет и старше и 1 169 пациентов в возрасте 75 лет и старше получали саксаглиптин. Не отмечено различий в безопасности или эффективности саксаглиптина у пациентов в возрасте 65 лет и старше, 75 лет и старше и пациентов молодого возраста.

Метформин

Контролируемые клинические исследования метформина не включали достаточное количество пожилых пациентов для определения различий в ответе на терапию по сравнению с пациентами молодого возраста, хотя клинический опыт не выявил различий в ответе у пожилых и пациентов молодого возраста. Как известно, метформин в значительной степени выводится почками, и поэтому существует риск развития серьёзных нежелательных явлений у пациентов с почечной недостаточностью. Комбинацию Метформин + Саксаглиптин следует назначать только пациентам с нормальной функцией почек. Начальные и поддерживающие дозы метформина должны назначаться пациентам пожилого возраста с учётом возможного снижения функции почек. Любая коррекция дозы должна проводиться после внимательной оценки функции почек.

Так как саксаглиптин и метформин частично выводятся почками, а у пожилых больных вероятно снижение функции почек, то следует с осторожностью применять комбинацию Метформин + Саксаглиптин у пожилых людей.

Детский возраст

Безопасность и эффективность применения комбинации Метформин + Саксаглиптин у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль.

• АТХ

  A10BD10

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие средства комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)