Метилналтрексона бромид

Метилналтрексона бромид — селективный антагонист опиоидных μ-рецепторов (константа ингибирования составляет [K_i] = 28 нМ). Активность метилналтрексона в 8 раз ниже по отношению к каппа-опиоидному рецептору (K_i = 230 нМ), а по отношению к дельта-опиоидным рецепторам аффинность метилналтрексона значительно ниже. Метилналтрексон обладает ограниченной способностью к проникновению через гематоэнцефалический барьер, поскольку является четвертичным аммониевым соединением. В связи с этим метилналтрексон функционирует в качестве μ-опиоидного антагониста периферического действия (например, в тканях желудочно-кишечного тракта), не влияя на анальгетические эффекты, опосредованные опиоидами в центральной нервной системе.

Метилналтрексон сохраняет эффективность в период до 4-х месяцев приёма.

Абсорбция

Метилналтрексон быстро всасывается, максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается приблизительно через 30 минут после подкожной инъекции. При увеличении дозы от 0,15 мг/кг до 0,5 мг/кг отмечается пропорциональное увеличение C_max и AUC.

Абсолютная биодоступность дозы 0,30 мг/кг, введённой подкожно составляет 82 % по сравнению с внутривенным введением той же дозы.

Распределение

Метилналтрексон подвергается умеренному распределению в тканях. Равновесный объём распределения (V_ss) составляет приблизительно 1,1 л/кг. Согласно данным равновесного диализа, метилналтрексон в минимальных количествах связывается с белками человеческой плазмы (от 11,0 % до 15,3 %).

Метаболизм

В организме человека метилналтрексон в незначительной степени подвергается метаболизму, о чём можно судить по количеству метаболитов метилналтрексона, обнаруженных в экскретах. Основные пути метаболизма представляют собой

превращение в изомеры метил-6-налтрексола и метилналтрексона сульфат. Изомеры метил-6-налтрексола обладают несколько меньшей антагонистической активностью, по сравнению с исходным веществом, и составляют приблизительно 8 % от содержащегося в плазме материала, родственного лекарственному веществу. Метилналтрексона сульфат является неактивным метаболитом и его содержание в плазме составляет приблизительно 25 % от содержащегося в плазме материала, родственного лекарственному веществу. N-деметилирование метилналтрексона с образованием налтрексона, происходит в незначимых количествах, образующийся налтрексон составляет 0,06 % от введённой дозы.

Экскреция

Метилналтрексон выводится, главным образом, в неизменённом виде. Приблизительно половина дозы выводится почками и несколько меньшая часть через кишечник. Период полувыведения (T_½) составляет около 8 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Печёночная недостаточность

При применении метилналтрексона у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и среднетяжёлой степени (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) не отмечается значимого изменения AUC и C_max. Изменение фармакокинетики метилналтрексона при тяжёлой печёночной недостаточности не изучено.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность заметно влияет на почечную экскрецию метилналтрексона. По мере снижения почечной функции почечный клиренс метилналтрексона уменьшается. Установлено, что при тяжёлой почечной недостаточности наблюдается 8–9-кратное снижение клиренса метилналтрексона, однако это приводит лишь к 2-кратному повышению AUC метилналтрексона. C_max значимо не изменяется.

Исследования с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе, не проводились.

Пожилые пациенты

Отмечается минимальное влияние возраста на эффективность и безопасность метилналтрексона. Средние равновесные значения C_max и AUC у пожилых пациентов составляют соответственно 545 нг/мл и 412 нг × ч/мл, что приблизительно на 8,1 % и 20 % выше соответствующих значений для молодых пациентов. В связи с этим коррекция дозы при лечении пожилых пациентов не требуется.

Зависимость от пола

Заметных различий в фармакокинетикс метилналтрексона у пациентов разного пола не наблюдалось.

Зависимость от массы тела

Показано, что эффективность метилналтрексона, рассчитанная на единицу дозы (мг/кг), повышается с увеличением массы тела пациента.

Влияние на сердечную реполяризацию

При применении однократной дозы метилналтрексона (0,15, 0,30 и 0,50 мг/кг) не отмечается удлинения интервалов QT/QTc или признаков влияния на вторичные параметры ЭКГ или морфологию волн ЭКГ.

Лечение вызванных опиоидами запоров на поздних стадиях заболеваний у пациентов, получающих паллиативную помощь, при недостаточной эффективности обычных слабительных средств.

• Повышенная чувствительность;
• известная или предполагаемая механическая непроходимость желудочно-кишечного тракта или симптомы острого живота;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• терминальная стадия почечной недостаточности, требующая гемодиализа;
• беременность;
• детский возраст (до 18 лет).

Применение метилналтрексона бромида в лечении пациентов с колостомой, внутрибрюшинным катетером, активным дивертикулёзом или фекаломой не изучено.

Поэтому при применении препарата у таких пациентов, необходимо соблюдать особую осторожность.

Не следует применять препарат для лечения пациентов с запорами, не связанными с применением опиоидов.

В период постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с состояниями, связанными с местным или распространённым нарушением структурной целостности стенки желудочно-кишечного тракта (например, рак, пептическая язва, псевдообструкция). В таких случаях нельзя исключить связь с действием метилналтрексона.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения метилналтрексона бромида при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Применение у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения метилналтрексона бромида в период грудного вскармливания не проведено.

Не известно, выводится ли метилналтрексона бромид с грудным молоком. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от веса пациента и лекарственной формы.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — боль в животе, тошнота, метеоризм; часто — диарея.

Со стороны кожных покровов

Часто — гипергидроз.

Случаи передозировки препаратом не описаны.

После применения дозы 0,64 мг/кг в форме внутривенной болюсной инъекции отмечается ортостатическая гипотензия.

При передозировке необходимо контролировать артериальное давление и в случае развития ортостатической гипотензии следует сообщить об этом врачу. При необходимости назначают соответствующее лечение.

Метилналтрексон не оказывает влияния на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизируемых при участии изоферментов цитохрома P450 (CYP). Изоферменты CYP лишь в минимальной степени участвуют в метаболизме метилналтрексона. Метилналтрексон in vitro не ингибирует активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, но является слабым ингибитором метаболизма в модели субстрата для изофермента CYP2D6. Подкожная доза метилналтрексона 0,3 мг/кг не оказывает значимого влияния на метаболизм декстрометорфана, являющегося субстратом для изофермента CYP2D6.

Не отмечается значимой взаимосвязи между дозой ненаркотического анальгетика на момент начала лечения и реакцией на лечение метилналтрексоном. Кроме того, не отмечалось существенных изменений медианы суточной дозы ненаркотического анальгетика у пациентов, получавших препарат.

При многократном применении циметидина в дозе 400 мг после однократного приёма метилналтрексона, наблюдается снижение почечного клиренса метилналтрексона (с 31 л/ч до 18 л/ч). Однако это приводит лишь к небольшому снижению системного клиренса (с 107 л/ч до 95 л/ч). Как следствие, заметного изменения AUC метилналтрексона, в дополнение к C_max, до и после назначения многократных доз циметидина, не наблюдается.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

В случае возникновения тяжёлой или стойкой диареи в период лечения пациентам следует рекомендовать отменить лечение препаратом и проконсультироваться с врачом. Лечение метилналтрексоном может привести к быстрой стимуляции дефекации (в среднем, в течение 30–60 минут).

Метилналтрексон изучен в исследованиях, продолжительность которых не превышала 4 месяцев, в связи, с чем этот препарат следует применять только в течение ограниченного времени.

Препарат следует применять только у пациентов, получающих паллиативное лечение.

Необходимо рекомендовать пациентам сообщать врачу о любых случаях появления/ухудшения нарушения функции желудочно-кишечного тракта.

Так как препарат является периферическим антагонистом опиоидных μ-рецепторов, то он не вызывает зависимости или привыкания.

Неиспользованный и оставшийся продукт следует уничтожить.

Исследования влияния препарата на способность к вождению и использованию механизмов не проводились. Поскольку метилналтрексон является антагонистом опиоидов с исключительно периферическим действием, влияние на способность к подобного рода деятельности маловероятна. Однако в период лечения возможно головокружение, которое может влиять на способность к управлению автотранспортом и использованию механизмов.

• АТХ

  A06AH01

• Фармакологическая группа

  Слабительные средства

• Код МКБ 10

  K59.0 Запор

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)