Мигаластат

Мигаластат — фармакологический шаперон α-галактозидазы A.

Механизм действия

Мигаластат обратимо связывается с активным участком фермента α-галактозидазы A, кодируемой геном GLA, дефицит который наблюдается при болезни Фабри. Данное связывание стабилизирует альфа-галактозидазу A, восстанавливая её транспорт из эндоплазматического ретикулума в лизосомы. В лизосомах, при более низком pH и при более высокой концентрации соответствующих субстратов, мигаластат диссоциирует из α-галактозидазы A, что позволяет ему разрушать гликосфинголипиды глоботриаозилцерамид (GL-3) и глоботриариозилфингозин (лизо-Gb3). Некоторые варианты мутации GLA, вызывающие болезнь Фабри, приводят к образованию аномально сложенных и менее стабильных форм α-галактозидазы A, которые, тем не менее, сохраняют ферментативную активность. Эти варианты мутациий GLA, называемые аменабельными («отвечающими») вариантами, продуцируют α-галактозидазу A, которая может быть стабилизирована мигаластатом, восстанавливая их транспорт в лизосомы и внутрилизосомальную активность.

Всасывание

После однократного приёма 123 мг мигаластата абсолютная биодоступность (AUC) мигаластата составляла приблизительно 75 %, а максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигала приблизительно через 3 часа. Наблюдается дозозависимый рост AUC_0–∞ и C_max в диапазоне доз от 75 мг до 1250 мг в сутки. Мигаластат не накапливается при приёме 123 мг внутрь 1 раз день.

Распределение

Кажущийся объём распределения (V_z/F) мигаластата составляет ~89 л (диапазон 77–133 л). Не было обнаружено связывания с белками плазмы крови после введения [¹⁴C]-мигаластата в диапазоне концентраций от 1 до 100 мкМ.

Биотрансформация

Основываясь на данных in vivo, мигаластат является субстратом уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UDPGT).

Элиминация

После перорального приёма 123 мг [¹⁴C]-мигаластата, приблизительно 77 % радиоактивно-меченой дозы определялось в моче и 20 % в фекалиях, 98 % дозы выделяется в течение 96 часов. В моче неизменённый мигаластат составляет 80 % радиоактивности, что соответствует 62 % вводимой дозы. В фекалиях неизменный мигаластат был единственным компонентом мигаластата. В плазме неизменённый мигаластат составляет приблизительно 77 % вводимой дозы, а три конъюгированные метаболиты (дегидрированные O-глюкурониды) M1-M3, вместе составляют приблизительно 13 % общей радиоактивности плазмы крови.

Средний период полувыведения (T_½) мигаластата составляет приблизительно 4 часа, кажущийя клиренс — 12,5 л/час.

Болезнь Фабри у взрослых с «отвечающими» мутациями GLA, кодирующими мутантную α-галактозидазу A.

Нет.

Беременность, лактация.

Применение с осторожностью.

По 123 мг внутрь 1 раз в день в одно и то же время. Принимается натощак, не рекомендуется приём пищи 2 часа до и после приёма мигаластата.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥10 %) мигаластата являются: головная боль, назофарингит, инфекции мочевыводящих путей, тошнота и повышение температуры тела.

Клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами не описано.

• АТХ

  A16AX14

• Фармакологическая группа

  Ферменты и антиферменты

• Код МКБ 10

  E75.2 Другие сфинголипидозы