Миглустат

Миглустат — препарат для лечения лизосомальных болезней накопления, ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, фермента ответственного за первый этап синтеза большинства гликосфинголипидов. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что миглустат способен снижать синтез глюкозилцерамида, который является основой гликосфинголипидов.

При болезни Гоше I типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению данного вещества в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывет ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.

Болезнь Ниманна-Пика тип C (сфингомиелиновый липидоз) — очень редкое заболевание, развивающееся в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика тип C развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.

Оба заболевания относятся к лизосомальным болезням накопления: в результате недостаточной активности ферментов в клетках накапливаются промежуточные продукты метаболизма, что приводит к развитию нарушений со стороны многих органов. Ингибиторная активность миглустата объясняет целесообразность его применения при болезни Гоше и при болезни Ниманна-Пика в качестве субстратснижающей терапии.

Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, у ограниченного числа больных болезнью Гоше I типа, у больных болезнью Фабри, у ВИЧ-инфицированных больных, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика тип C и болезнью Гоше III типа.

Абсорбция

Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев при приёме внутрь миглустат быстро всасывается. Максимальная плазменная концентрация (C_max) определяется примерно через 2 часа. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приёме препарата с пищей скорость абсорбции снижается (C_max снижается на 36 %, а время достижения пиковой концентрации в плазме кроив (TC_max) увеличивается на 2 часа), степень абсорбции препарата при приёме его с пищей достоверно не снижается (AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») уменьшается на 14 %).

Распределение

Объём распределения (V_d) миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация и выведение

Миглустат выводится преимущественно (70–80 % введённой дозы) через почки в неизменённом виде. Клиренс (CL/F) миглустата составляет 230 ± 39 мл/мин, период полувыведения в среднем составляет 6–7 часов. У здоровых добровольцев после приёма внутрь 100 мг меченного ¹⁴C-миглустата обнаружено, что 83 % радиоактивного вещества выводится через почки и 12 % — через кишечник.

Основной метаболит, обнаруживающийся в моче, — миглустата глюкуронид, он составляет 5 % принятой дозы миглустата. Период полувыведения (T_½) радиоактивного вещества составляет 150 часов, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным T_½. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция и тогда его концентрация превышает концентрацию миглустата в равновесном состоянии.

Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше I типа и болезнью Ниманна-Пика тип C не отличаются от соответствующих показателей здоровых добровольцев.

Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше III типа в возрасте 3–15 лет, у детей с болезнью Ниманна-Пика тип C в возрасте 5–16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением C_max и AUC по сравнению с соответствующими значениями C_max и AUC после применения 100 мг миглустата при болезни Гоше I типа и также характеризовалось линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 больных болезнью Гоще III типа составляла 31,4–67,2 % содержащейся в плазме крови.

Фармакокинетика в особых группах

Демографические параметры

Такие демографические параметры, как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.

Пожилые пациенты

Фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет не изучались.

Пациенты с печёночной недостаточностью

В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у больных с печёночной недостаточностью не изучались.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При лёгкой и среднетяжёлой почечной недостаточности клиренс миглустата снижался на 40 % и 60 %, соответственно. Данные при тяжёлой почечной недостаточности ограничены 2 пациентами (клиренс креатинина составил 18–29 мл/мин), однако, их нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70 % и ниже у больных с тяжёлой почечной недостаточностью.

• Взрослые пациенты с болезнью Гоше I типа лёгкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия;
• лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика типа C.

• Повышенная чувствительность к миглустату;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²).
• возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет и старше 70 лет (недостаточно клинического опыта);
• беременность;
• грудное вскармливание.

• Печёночная и умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин/1,73 м²).
• у детей с болезнью Ниманна-Пика тип C до 4 лет (недостаточно клинического опыта).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения миглустата при беременности не проведено.

Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии у миглустата репродуктивной токсичности, включая осложнённые роды. Потенциальный риск у человека неизвестен.

Миглустат проникает через плацентарный барьер.

Пациентам во время лечения следует использовать надёжные методы контрацепции.

Применение препарата противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения миглустата в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, экскретируется и миглустат в грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Внутрь, независимо от приёма пищи.

Разовая доза составляет 100–200 мг. Частота приёма зависит от показаний, возраста и функции почек.

При клиренсе креатинина 50–70 мл/мин доза не должна превышать 100 мг 2 раза в сутки для пациентов с болезнью Гоше I типа и 200 мг 2 раза в сутки для пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

При клиренсе креатинина 30–50 мл/мин доза составляет 100 мг 1 раз в сутки для пациентов с болезнью Гоше I типа и 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, метеоризм, боли в животе; часто — анорексия, снижение аппетита, тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и вздутия живота, запор, диспепсия.

Со стороны системы кроветворения

Часто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ

Очень часто (60 %) — снижение массы тела. Максимальное снижение массы тела наблюдалось через 12 месяцев терапии, когда потеря составляла 6–7 % от исходной массы тела. В последующем наблюдалась тенденция к восстановлению массы тела до первоначального уровня.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Очень часто — тремор; часто — бессонница, снижение либидо, периферическая невропатия, головная боль, парестезии, головокружение, атаксия, гипестезия.

Прочие

Часто — мышечные спазмы астения, слабость, отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.

Специфических симптомов острой передозировки миглустатом не выявлено. Миглустат назначали в дозах до 3 000 мг/сутки в течение до 6 месяцев ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди побочных явлений отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приёма препарата в дозах 800 мг/сутки и выше.

Ограниченные данные указывают, что при совместном применении имиглюцераза изменяет фармакокинетические параметры миглустата — C_max снижается примерно на 22 %, AUC — примерно на 14 %. Миглустат практически не оказывает или оказывает незначительное влияние на фармакокинетику имиглюцеразы.

Примерно у 37 % пациентов с болезнью Гоше I типа и у 58 % пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип C в ходе клинических исследований на фоне приёма миглустата отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение 1-го месяца терапии миглустатом и, в большинстве случаев, исчезает через 1–3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы препарата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней, однако в редких случаях возникает необходимость отмены препарата.

Побочные эффекты со стороны органов пищеварения, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80 % пациентов, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приёма миглустата. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в желудочно-кишечном тракте, например, изомальтазой сахарозы, которая приводит к снижению всасывания дисахаридов в тонком кишечнике. Клинический опыт показывает, что диарея прекращается при изменении характера питания (снижения потребления сахарозы, лактозы и других углеводов), раздельного приёма миглустата и пищи, а также после назначения противодиарейных лекарств, например, лоперамида. Некоторым пациентам показано снижение дозы миглустата для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении миглустата больным с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза-риск. Миглустат не исследовался у больных с тяжёлым поражением желудочно-кишечного тракта, включая воспалительные заболевания кишечника.

Болезнь Гоше I типа

Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина B₁₂) в плазме крови, потому что недостаточность витамина B₁₂ часто встречается при болезни Гоше I типа. Развитие периферической нейропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании I типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний, как дефицит витамина B₁₂ или моноклональная гаммапатия. Периферическая нейропатия более часто встречается у пациентов с болезнью Гоше I типа по сравнению с распространением нейропатии в популяции в целом. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения миглустатом, а также регулярные повторные осмотры. Необходимо контролировать число тромбоцитов в крови. Небольшое снижение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, отмечено у пациентов с болезнью Гоше I типа, которые начали приём миглустата после отмены ЗФТ.

Мужчины, принимающие миглустат, должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения. В доклинических исследованиях установлено, что миглустат может обратимо влиять на сперматогенез и морфологию сперматозоидов, а также снижать фертильность. В связи с этим, до получения новых данных, мужчины должны продолжать применять надёжные методы контрацепции в течение 3-х месяцев после отмены препарата.

Болезнь Ниманна-Пика тип C

Согласно имеющимся данным, применение миглустата может уменьшать выраженность клинически значимых неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип C.

Эффективность лечения миглустатом прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип C должна оцениваться каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно.

В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика тип C отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение миглустатом, и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учётом соотношения риска и эффективности.

У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип C наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40–50 % пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.

Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения миглустатом, пациенты должны проявлять особую осторожность при управлении автотранспортом и других потенциально опасных видах деятельности.

• АТХ

  A16AX06

• Фармакологическая группа

  Ферменты и антиферменты

• Коды МКБ 10

  E75 Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов

  E75.2 Другие сфинголипидозы

  G63.3 Полиневропатия при других эндокринных болезнях и нарушениях обмена веществ

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)