Микафунгин

Микафунгин — противогрибковый препарат, производное эхинокандина.

Механизм действия

Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-β-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих. Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida spp. и значительно ингибирует активный рост Aspergillus spp.

Спектр активности

Микафунгин in vitro активен в отношении различных видов Candida spp., в том числе Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae и чувствительных к микафунгину видов из рода Aspergillus spp.: Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а также диморфных грибов (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis).

Микафунгин in vitro неактивен против Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp., Zygomycetes spp.

Вероятность развития вторичной резистентности к микафунгину является очень низкой.

Таблица 1

Минимальная ингибирующая концентрация микафунгина для грибов рода Candida

Микафунгин вводят внутривенно. В диапазоне суточных доз 12,5–200 мг и 3–8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой. Нет данных о системной кумуляции при повторном введении, равновесная концентрация (C_ss) устанавливается в течение 4–5 суток с начала применения.

Распределение

После внутривенного введения концентрация микафунгина биэкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы (>99 %), главным образом с альбумином. Связывание с альбумином остаётся стабильным в диапазоне концентраций 10–100 мкг/мл. Объём распределения при достижении равновесной концентрации (V_ss) составляет 18–19 л.

Биотрансформация

Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизменённом виде. Было показано, что микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них M1 (катехоловая форма), M2 (метоксипроизводное M1) и M5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи) производные микафунгина определяются в небольших количествах в системном кровотоке. Метаболиты не оказывают существенное влияние на эффективность микафунгина.

Несмотря на то что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP3A, гидроксилирование при участии изоферментов CYP3A не является основным путём метаболизма микафунгина in vivo.

Элиминация и экскреция

Период полувыведения (T_½) микафунгина составляет 10–17 часов, не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и повторных введений. Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов как при однократном, так и при повторных введениях составил 0,15–0,3 мл/мин/кг и не зависел от дозы. Через 28 дней после однократного введения 25 мг ¹⁴C-микафунгина здоровым добровольцам 11,6 % радиоактивной метки обнаруживали в моче и 71 % — в фекалиях, что свидетельствует о преимущественно непочечной элиминации микафунгина. Метаболиты M1 и M2 обнаруживались в плазме в следовых концентрациях, а метаболит M5 составил 6,5 % от исходного соединения.

Различные группы пациентов

Детский возраст

У детей AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») пропорциональна дозе микафунгина в диапазоне 0,5–4 мг/кг. Клиренс зависит от возраста: средние величины клиренса у детей младшего возраста (2–11 лет) примерно в 1,3 раза выше, чем у детей старшего возраста (12–17 лет) и взрослых. Средний клиренс у недоношенных новорождённых (около 26 недель) примерно в 5 раз больше, чем у взрослых.

Пожилой возраст

При инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение 1 часа фармакокинетические параметры у лиц пожилого возраста (66–78 лет) существенно не отличались от таковых у молодых (20–24 года).

Нарушение функции печени

В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (индекс Чайлд-Пью — 7–9), фармакокинетика микафунгина незначительно отличалась от фармакокинетики у 8 здоровых добровольцев. В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (индекс Чайлд-Пью — 10–12), наблюдалась сниженная концентрация микафунгина в плазме и повышенная концентрация в плазме гидроксиметаболита (М5) по сравнению с данными, полученными у 8 здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек

Тяжёлая почечная недостаточность (КФ <30 мл/мин) не оказывала существенное влияние на фармакокинетику микафунгина.

Пол/раса

Пол и раса не оказывали существенное влияние на фармакокинетические параметры микафунгина.

Взрослые, в том числе пациенты пожилого и старшего возрастов, и подростки 16 лет и старше:

• лечение инвазивного кандидоза;
• лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым требуется внутривенное применение противогрибковых лекарственных средств;
• профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или пациентов, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более.

Дети, в том числе новорождённые, и подростки до 16 лет:

• лечение инвазивного кандидоза;
• профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или пациентов, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более.

• Повышенная чувствительность к микафунгину, другим эхинокандинам;
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Микафунгин следует назначать с осторожностью при одновременном применении с сиролимусом, нифедипином, интраконазолом и амфотерицином B.

Применение микафунгина может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) или концентрации общего билирубина, более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы) как у здоровых добровольцев, так и у пациентов. В отдельных случаях отмечали более тяжёлую дисфункцию печени (гепатит или печёночная недостаточность с летальным исходом). У пациентов в возрасте до 2 лет увеличен риск гепатотоксичности.

В доклинических исследованиях у крыс при применении препарата в течение ≥3 месяцев наблюдалось появление локальных очагов измененных гепатоцитов и формирование печёночно-клеточных опухолей. Значимость этого факта для клинического применения микафунгина у пациентов не установлена. В процессе лечения микафунгином необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции печени. Для того, чтобы свести к минимуму риск адаптивной регенерации и, как следствие, возможного последующего образования опухолей печени, при значительном или персистирующем повышении активности AЛT/ACT рекомендуется отмена микафунгина.

Лечение микафунгином следует проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы, особенно у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями печени, которые представляют собой предопухолевые состояния, такие как выраженный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у новорождённых или врождённые ферментопатии, а также в случае одновременного применения лекарственных средств, оказывающих гепатотоксическое и/или генотоксическое действие.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения микафунгина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности.

Микафунгин следует использовать во время беременности, только если возможная выгода перевешивает потенциальный риск.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения микафунгина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции микафунгина в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении терапии микафунгином следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу лечения микафунгином для матери.

Фертильность

В исследованиях на животных отмечались токсические эффекты в отношении тестикул. Микафунгин может оказывать потенциальное влияние на репродуктивный потенциал мужчин.

Внутривенно в виде инфузии.

Для лечения эзофагеального кандидоза — 150 мг/сут.

Для профилактики кандидоза у пациентов после пересадки гемопоэтических стволовых клеток доза составляет 50 мг/сут.

Длительность применения устанавливается индивидуально.

Анализ данных по безопасности в зависимости от пола или расы показал отсутствие клинически значимых различий.

Нежелательные реакции по разным органам и системам с указанием частоты приведены ниже: часто (1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, до 1/1 000); частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — лейкопения, нейтропения, анемия; нечасто — панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гипоальбуминемия; редко — гемолитическая анемия, гемолиз; частота неизвестна — диссеминированное внутрисосудистое свёртывание.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — анафилактические/анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия; нечасто — гипонатриемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия, анорексия.

Со стороны психики

Нечасто — бессонница, тревожность, нарушение сознания.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — сонливость, тремор, головокружение, извращение вкуса.

Со стороны сердца

Нечасто — тахикардия, учащённое сердцебиение, брадикардия.

Со стороны сосудов

Часто — флебит (преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическими катетерами); нечасто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, гиперемия; частота неизвестна — шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто — диспепсия, запоры.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), концентрации билирубина в сыворотке крови (включая гипербилирубинемию), изменение функциональных печёночных тестов; нечасто — печёночная недостаточность, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ), желтуха, холестаз, гепатомегалия, гепатит; частота неизвестна — гепатоцеллюлярные поражения, в том числе случаи летального исхода.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто — сыпь; нечасто — крапивница, зуд, эритема, гипергидроз; частота неизвестна — токсические высыпания на коже, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — повышение концентрации креатинина, мочевины в сыворотке крови, прогрессирование почечной недостаточности; частота неизвестна — нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — гипертермия, озноб; нечасто — образование тромба, боль в месте инъекции, воспаление в месте инфузии, периферический отёк.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови.

Дети

Частота некоторых нежелательных реакций, перечисленных ниже, у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей до 1 года в два раза чаще, чем у детей старшего возраста, выявляли увеличение активности АЛТ, АСТ и ЩФ.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — тромбоцитопения.

Со стороны сердца

Часто — тахикардия.

Со стороны сосудов

Часто — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — гипербилирубинемия, гепатомегалия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — острая почечная недостаточность, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови.

Данные о передозировке микафунгина отсутствуют.

Лечение

В случае возможной передозировки следует применять общие поддерживающие меры и симптоматическое лечение. Микафунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками и не выводится при диализе.

Микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействий с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A.

Микафунгин нельзя смешивать или вводить пациентам одновременно с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора декстрозы.

При одновременном применении микафунгина с такими лекарственными средствами, как микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол и амфотерицин B коррекции режима дозирования микафунгина не требуется.

При одновременном применении микафунгина значения AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно увеличиваются — на 22 %, 21 % и 18 % соответственно.

Совместное применение микафунгина и амфотерицина B дезоксихолата вызывает 30 % повышение экспозиции амфотерицина B дезоксихолата. Поскольку это может иметь клиническое значение, к такому совместному применению следует прибегать только в том случае, если польза явно превышает риск, с тщательным контролем токсичности амфотерицина B дезоксихолата.

Пациентам, получающим сиролимус, нифедипин или итраконазол в комбинации с микафунгином, необходим мониторинг с целью выявления токсического действия сиролимуса, нифедипина или итраконазола и при необходимости снижение дозы указанных лекарственных средств.

При применении микафунгина возможны анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок. При их возникновении необходимо прекратить инфузию микафунгина и назначить необходимое лечение.

При применении микафунгина возможно появление эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Если у пациента развивается сыпь, его следует тщательно контролировать и прекратить приём микафунгина в случае её прогрессирования.

В редких случаях у пациентов на фоне лечения микафунгином может наблюдаться гемолиз, включая острый внутрисосудистый гемолиз, и гемолитическая анемия. При появлении клинических или лабораторных признаков гемолиза следует обеспечить тщательный мониторинг за состоянием пациента и оценить соотношение риска и пользы продолжения терапии.

При использовании микафунгина могут отмечаться нарушения функции почек, в том числе развитие почечной недостаточности, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

Никаких исследований по оценке влияния микафунгина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Однако возможно возникновение нежелательных реакций, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• АТХ

  J02AX05

• Фармакологическая группа

  Противогрибковые препараты

• Коды МКБ 10

  B37 Кандидоз

  B37.0 Кандидозный стоматит

  B37.8 Кандидоз других локализаций

  D72.8 Другие уточнённые нарушения белых кровяных клеток

  Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)