Микофеноловая кислота

Микофеноловая кислота (МФК) — иммунодепрессант, селективный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ключевой фермент синтеза пуринов), ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов. Подавляет пролиферацию T- и B-лимфоцитов (в значительно большей степени, чем других клеток), поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза пуринов de novo.

Подавление пролиферации T- и B-лимфоцитов микофеноловой кислотой дополняет действие ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов (в том числе циклоспорина), и воздействующих на T-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла.

Интенсивно всасывается после перорального приёма. Абсорбция — 93 %, биодоступность — 72 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 1,5–2 часа. В диапазоне доз от 180 до 2 160 мг фармакокинетика имеет линейный дозозависимый характер. Величина AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») при приёме натощак не отличается от таковой при приёме препарата с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1 000 кал), при этом максимальная концентрация (C_max) уменьшается на 33 %.

Объём распределения МФК — 50 л. Связь с белками микофеноловой кислоты и ГМФК — 97 % и 82 % соответственно. При снижении числа мест связывания с белками (при уремии, печёночной недостаточности, гипоальбуминемии, одновременном применении препаратов с высоким связыванием с белками плазмы крови) возможно повышение концентрации свободной микофеноловой кислоты в плазме. Метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием основного фармакологически неактивного метаболита — фенолового глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК). Около 28 % пероральной дозы метаболизируется в ГМФК при «первом прохождении» через печень путём пресистемного метаболизма.

Период полувыведения (T_½) — 11,7 часа, клиренс — 8,6 л/ч. Миклофеноловая кислота выводится в основном с мочой в виде ГМФК, и менее 1 % — в неизменённом виде. T_½ ГМФК — 15,7 часа, клиренс — 0,45 л/ч. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путём деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления микофеноловая кислота затем может реабсорбироваться. Через 6–8 часов после приёма препарата отмечается второй пик концентрации микофеноловой кислоты, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной микофеноловой кислоты.

AUC ГМФК при почечной недостаточности увеличивается; у пациентов с анурией AUC ГМФК примерно в 8 раз выше. Гемодиализ не влияет на клиренс микофеноловой кислоты и ГМФК. При почечной недостаточности концентрация свободной микофеноловой кислоты может значительно увеличиваться (вероятно, обусловлено снижением связывания с белками в условиях высокой концентрации мочевины в крови).

Не отмечено влияния печёночной недостаточности на реакции глюкуронирования микофеноловой кислоты. Влияние заболеваний печени на фармакокинетику микофеноловой кислоты может зависеть от характера заболевания (преимущественное поражение паренхимы, или желчевыводящей системы). C_max и AUC микофеноловой кислоты у детей характеризуются большей вариабельностью. При применении у детей в разовой дозе 450 мг/м² AUC выше, чем аналогичный показатель у взрослых при приёме обычной разовой дозы 720 мг. Клиренс — 7,7 л/ч/м².

Профилактика острого отторжения трансплантата у больных с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в форме микроэмульсии) и глюкокортикостероидами.

• Повышенная чувствительность к микофеноловой кислоте, микофенолату натрия, микофенолату мофетила;
• лактация.

• Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы — синдромы Леша-Найена и Келлли-Зигмиллера);
• заболевания желудочно-кишечного тракта (в фазе обострения);
• детский возраст (эффективность и безопасность не изучалась);
• беременность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения микофеноловой кислоты при беременности не проведено.

Выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности, а также повышенный риск врождённых пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, «волчья пасть», «заячья губа», дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.

В период лечения микофеноловой кислотой пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если микофеноловая кислота применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Терапию микофеноловой кислоты не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность.

Применение микофеноловой кислоты у беременных женщин противопоказано, за исключением «жизненных показаний», если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

До начала терапии, на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после её завершения следует применять надёжные методы контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения микофеноловой кислоты в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции микофеноловой кислоты в грудное молоко нет. Экспериментальные исследования показали выделение микофеноловой кислоты в молоко лактирующих животных.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Взрослым внутрь по 720 мг 2 раза в сутки.

В составе комбинированной иммуносупрессивной терапии (циклоспорин, глюкокортикостероиды) очень часто (более 10 %): лейкопения и диарея. Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы (0,3 %) на протяжении 1 года терапии. Немеланомные карциномы кожи (0,8 %). Инфекционные заболевания (оппортунистические инфекции): наиболее часто — ЦМВ-инфекция (у 21,6 % больных с недавно пересаженной почкой и у 1,9 % больных со стабильно функционирующим трансплантатом на длительной поддерживающей терапии), кандидоз, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса.

1–10 % и более 10 %: часто — инфекции мочевыводящих путей; опоясывающий герпес, кандидоз слизистой оболочки полости рта, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, назофарингит.

Со стороны органов кроветворения

Очень часто — лейкопения; часто — анемия, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль.

Со стороны дыхательной системы

Часто — кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея; часто — тошнота, рвота, гастрит, запор, абдоминальные боли, метеоризм, болезненность живота при пальпации.

Лабораторные показатели

Часто — повышение активности ферментов печени, гиперкреатининемия.

Прочие

Часто: гипертермия, утомляемость.

Перечисленные ниже побочные эффекты наблюдались на фоне приёма препаратов, содержащих в качестве активного вещества микофеноловую кислоту («класс-эффекты»):

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Колит, эзофагит (в том числе ЦМВ-колит и ЦМВ-эзофагит); ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорация стенки кишки, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость.

Явления, связанные с иммуносупрессией

Инфекционные заболевания тяжёлого течения, иногда угрожающие жизни, в том числе менингит, инфекционный эндокардит, туберкулёз; атипичные инфекции, вызванные микобактериями.

Со стороны системы кроветворения

Нейтропения, панцитопения.

При хронической почечной недостаточности могут повышаться концентрации в крови как ГМФК, так и ацикловира (сходный путь выведения — канальциевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

Присоединение ганцикловира не влияет на фармакокинетику микофеноловой кислоты и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации микофеноловой кислоты клиренс ганцикловира не изменяется. Тем не менее, при сочетанном применении с ганцикловиром больным с хронической почечной недостаточностью может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, а за такими пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение.

Антацидные препараты, содержащие гидроксид магния и алюминия. При одновременном назначении с антацидами, содержащими магний, алюминий, всасывание микофеноловой кислоты снижается, в результате чего AUC уменьшается на 37 % и C_max — на 25 %.

Не следует назначать одновременно азатиоприн.

На фоне равновесных концентраций микофеноловой кислоты фармакокинетика циклоспорина A не изменяется.

В связи со своей способностью связывать желчные кислоты в кишечнике колестирамин и др. препараты, влияющие на циркуляцию желчных кислот, может снижать концентрацию и AUC микофеноловой кислоты.

Влияние пероральных контрацептивов на фармакокинетику микофеноловой кислоты маловероятно, однако влияние длительной терапии препаратом на фармакокинетику пероральных контрацептивов ещё не изучено, нельзя исключить вероятность снижения эффективности контрацептивов.

Не следует использовать живые вакцины у больных с иммуносупрессией. При использовании других вакцин выработка антител может быть снижена.

Терапию препаратом должны проводить только квалифицированные врачи-трансплантологи.

У больных, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, включающую в том числе и микофеноловую кислоту, повышен риск развития лимфом и др. злокачественных образований, особенно кожи. Этот риск, вероятнее всего, связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и УФ-излучения (снижение риска развития рака кожи) рекомендуется защищать кожу одеждой и использовать солнцезащитные кремы с высокой степенью защиты.

Больные, получающие терапию препаратом должны незамедлительно сообщать врачу обо всех случаях развития инфекции, появлении гематом, кровотечениях и о любых др. проявлениях угнетения функции костного мозга.

Избыточная иммуносупрессия повышает вероятность развития инфекций, в том числе оппортунистических и инфекций с летальным исходом, а также сепсиса.

У больных, получающих терапию препаратом, не исключено развитие нейтропении, обусловленной как воздействием самой микофеноловой кислоты, так и сопутствующей терапией другими препаратами, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. В период лечения следует регулярно определять число лейкоцитов и формулу крови: в течение первого месяца терапии — еженедельно, на протяжении второго и третьего месяцев — 2 раза в месяц, затем, в течение первого года — 1 раз в месяц. При развитии нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1 500/мкл) терапию целесообразно прервать или прекратить.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл×1,73 м²/мин).

Больные должны быть предупреждены о том, что во время терапии вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация от гриппа может быть полезной для пациентов, поэтому в этом вопросе следует руководствоваться рекомендациями местных органов управления здравоохранения относительно вакцинации против гриппа.

Препарат применялся в сочетании со следующими препаратами: антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, циклоспорин (микроэмульсия) и глюкокортикостероиды. Эффективность и безопасность при его применении с другими иммуносупрессивными препаратами не изучалась.

Имеются ограниченные данные по фармакокинетике у детей, перенёсших трансплантацию почки. В настоящий момент конкретных рекомендаций по режиму дозирования у детей не разработано.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции.

• АТХ

  L04AA06

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  T86 Отмирание и отторжение пересаженных органов и тканей

  T86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки

  Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)