Мирабегрон

Мирабегрон — мощный селективный агонист β₃-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счёт стимуляции β₃-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами. Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

Уродинамика

В ходе 12-неделыюго исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз/сут, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

Влияние на интервал QТ

В дозах 50 и 100 мг мирабегрон не оказывал влияния на скорректированный по частоте пульса интервал QT (величина QT_cI), что зафиксировано при проведении анализа для групп по половому признаку и для всей группы пациентов.

Влияние повторного перорального приёма мирабегрона в терапевтической дозе (50 мг 1 раз/сут) и в сверхтерапевтических дозах (100 и 200 мг 1 раз/сут) на величину QT_cI изучено в отдельном исследовании (исследование TQT) (n = 164 здоровых добровольца мужчин и n = 153 здоровых добровольца женщин). Как у мужчин, так и у женщин, получавших мирабегрон в дозах 50 и 100 мг, верхний предел одностороннего 95 % доверительного интервала для наибольшей согласованной во времени разницы с плацебо по величине QT_cI в любой момент времени не превышал 10 мсек. Влияние на частоту пульса и величину артериального давления у пациентов с ГМП в ходе 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов с ГМП (средний возраст 59 лет), получавших 50 мг мирабегрона 1 раз/сут, отмечено увеличение исходных средних значений разницы с плацебо по частоте пульса (на 1 уд/мин) и систолического АД/диастолического АД (САД/ДАД) (примерно на 1 мм рт.ст. или менее). Изменения частоты пульса и величины артериального давления на фоне лечения являются обратимыми и проходят после отмены препарата.

Влияние на внутриглазное давление (ВГД)

Через 56 дней после начала приёма мирабегрона в дозе 100 мг 1 раз/сут у здоровых добровольцев не зафиксировано повышения ВГД. В исследовании I фазы (n = 310) проведена оценка влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману: мирабегрон в дозе 100 мг не отличался от плацебо по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56 день.

Абсорбция

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает максимальной плазменной концентрации (C_max) в промежуток времени между 3 и 4 часами после приёма. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29 до 35 % после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение C_max и величина AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») возрастали более чем пропорционально дозе. Равновесная концентрация (C_ss) достигается через 7 дней приёма мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз в сутки концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приёма мирабегрона.

Влияние приёма пищи на абсорбцию

В ходе исследований фазы 3 продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность лечения при приёме мирабегрона во время и вне приёма пищи. Таким образом, рекомендованную дозу мирабегрона можно принимать как во время, так и вне приёма пищи.

Распределение

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Объём распределения в равновесном состоянии (V_ss) составляет примерно 1 670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71 %) с белками плазмы крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и α₁-кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации 14С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Биотрансформация

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в том числе деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После однократного введения ¹⁴C-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16 и 11 % от общей концентрации мирабегрона. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью. Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Элиминация

Общий клиренс мирабегрона из плазмы — примерно 57 л/ч. Конечный период полувыведения (T_½) — примерно 50 часов. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25 % величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизменённого мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6 % после приёма мирабегрона в суточной дозе 25 мг до 12,2 % после приёма суточной дозы 100 мг. После приёма 160 мг ¹⁴C-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55 % радиометки обнаружено в моче и 34 % — в фекалиях. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45 % от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Бóльшая часть меченого изотопом препарата в фекалиях была представлена неизменённым мирабегроном.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. В исследованиях значения C_max и AUC для мирабегрона были сходными у пожилых (≥65 лет) и более молодых добровольцев (18–45 лет).

Пол

Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса

Коррекция дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Раса не влияет на фармакокинетику мирабегрона.

Почечная недостаточность

У добровольцев с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (рСКФ, рассчитанная по формуле исследования MDRD = 60–89 мл/мин/1,73 м²) средние значения C_max и AUC после однократного приёма 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 6 и 31 % соответственно. У добровольцев с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) средние значения C_max и AUC после приёма 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 23 и 66 % соответственно. У добровольцев с тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) средние значения C_max и AUC после приёма 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 92 и 118 % соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м² или пациенты, которым показан гемодиализ) исследований с мирабегроном не проводилось.

Печёночная недостаточность

После однократного приёма мирабегрона в дозе 100 мг средние значения C_max и AUC у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 9 и 19 % соответственно. После однократного приёма мирабегрона в дозе 100 мг средние значения C_max и AUC у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 175 и 65 % соответственно. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) исследований с мирабегроном не проводилось.

Гиперактивный мочевой пузырь с симптомами недержания мочи, учащённого мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

• Повышенная чувствительность к мирабегрону;
• детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
• беременность и период грудного вскармливания; терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м² или пациенты, которым показано проведение гемодиализа);
• тяжёлая стадия почечной недостаточности (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A;
• тяжёлая стадия печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью);
• умеренная стадия печёночной недостаточности (класс B по классификации Чайлд-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения мирабегрона при беременности не проведено.

Применение в период беременности противопоказано, за исключением случаев крайней необходимости, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения мирабегрона в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции мирабегрона в грудное человеческое молоко нет. Экспериментальные исследования показали выделение мирабегрона в молоко лактирующих животных.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

В исследованиях на животных влияние мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено. Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной форм

Наиболее частыми побочными реакциями, зафиксированными в ходе 12-недельных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований фазы 3 у пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, являются тахикардия и инфекции мочевых путей. У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота тахикардии достигала 1,2 %. У 0,1 % пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, развитие тахикардии послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании. У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота развития инфекций мочевых путей достигала 2,9 %. Развитие инфекций мочевых путей не послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании ни у одного из пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг. Серьёзные нежелательные реакции включали в себя мерцание предсердий (0,2 %).

В ходе долгосрочного (1 год) исследования с активным контролем (препарат контроля — м-холиноблокатор) были зафиксированы побочные реакции, сходные по виду и частоте с реакциями, зафиксированными во время 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3.

Далее представлены побочные реакции, зарегистрированные во время лечения мирабегроном в рамках трёх 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≤1/10); часто (≤1/100–<1/10); нечасто (≤1/1 000–<1/100); редко (≤1/10 000–<1/1 000); очень редко (≤1/10 000). В рамках каждой группы реакции перечислены но мере снижения степени серьёзности.

Инфекции и инвазии

Часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — вагинальная инфекция, цистит.

Со стороны органа зрения

Редко — отёк век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — тахикардия; нечасто — учащённое сердцебиение, фибрилляция предсердий.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто — диспепсия, гастрит; редко — отёк губ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто — крапивница, сыпь, макулёзная сыпь, папулёзная сыпь, зуд; редко — лейкоцистокластический васкулит, пурпура.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто — воспаление суставов.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Нечасто — вульвовагинальный зуд.

Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях

Нечасто — повышение артериального давления, повышение активности амма-глутамил-трансферазы (ГГТ), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT).

Симптомы

При однократном применении мирабегрона у здоровых добровольцев использовали дозы до 400 мг. При использовании такого уровня доз были зафиксированы нежелательные явления в виде учащённого сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и увеличения частоты пульса более 100 уд/мин (у 3 из 6 добровольцев). При многократном (в течение 10 дней) применении мирабегрона в суточных дозах до 300 мг у здоровых добровольцев зафиксировано увеличение частоты пульса и повышение сАД.

Лечение

Симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль частоты пульса, артериального давления и ЭКГ.

Данные исследований in vitro

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт препарата, осуществляемый за счёт P-гликопротеина.

Данные исследований in vivo

Полиморфизм изофермента CYP2D6

Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови. Хотя взаимодействие мирабегрона с ингибиторами изофермента CYP2D6 не изучено, теоретически его не ожидается. У пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP2D6, а также у пациентов с замедленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 необходимости в коррекции дозы мирабегрона нет.

Межлекарственные взаимодействия

Большинство межлекарственных взаимодействий было изучено при использовании 100 мг мирабегрона в форме таблеток с контролируемым высвобождением. В исследовании взаимодействия мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением в дозе 160 мг. Клинически значимое взаимодействие между мирабегроном и препаратами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидается, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Влияние на ингибиторы ферментов

Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1,8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-гликопротеина кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекция дозы мирабегрона не требуется при совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A или P-гликопротеина. Однако у пациентов, страдающих лёгкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м²) или лёгкой печёночной недостаточностью (класс A по классификации Чайлд-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приёма пищи.

Влияние на индукторы ферментов

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-гликопротеин, снижают концентрацию мирабегрона в плазме. Корректировка дозы не требуется при приёме мирабегрона вместе с терапевтическими дозами рифампицина или других индукторов изоферментов CYP3A или P-гликопротеина.

Влияние мирабегрона на препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2D6

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приёма мирабегрона. Ежедневный приём мирабегрона привёл к увеличению C_max на 90 % и AUC на 229 % для одной дозы метопролола. Ежедневный приём мирабегрона привёл к увеличению C_max на 79 % и AUC на 241 % для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и лекарственными средствами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6 (например тиоридазин), препараты для лечения аритмии класса 1C (например флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном применении с лекарственных препаратов, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Влияние мирабегрона на лекарственные средства, транспортируемые белком-переносчиком (P-гликопротеин)

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-гликопротеина. Мирабегрон способствовал увеличению C_max и AUC на 29 и 27 % соответственно при применении с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит применению в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-гликопротеина мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-гликопротеина, например, дабигатраном.

Другие формы взаимодействия

Клинически значимое взаимодействие при совместном приёме мирабегрона с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел, выявлено не было. Корректировка дозы не требуется. Усиление влияния мирабегрона при совместном применении с другими лекарственными средствами выражается в увеличении частоты пульса.

После однократного приёма варфарина в дозе 25 мг мирабегрон не оказывал влияние на международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время (ПВ). Однако эффект мирабегрона на МНО и ПВ при приёме многократных доз варфарина полностью не исследован. Рекомендуется мониторинг.

Почечная и печёночная недостаточность

Пациенты с тяжёлой стадией почечной недостаточности должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с лёгкой (рСКФ 60–89 мл/мин/1,73 м²) и умеренной (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) стадией почечной недостаточности, одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с умеренной стадией печёночной недостаточности (класс B по классификации Чайлд-Пью) должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с лёгкой стадией печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью), одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью, и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью) суточная доза мирабегрона не должна превышать 25 мг. У пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) корректировка дозы не требуется.

Пациенты с неконтролируемой тяжёлой артериальной гипертензией

Поскольку исследований с мирабегроном у пациентов с неконтролируемой тяжёлой артериальной гипертензией (сАД≥180 мм рт.ст. и/или дАД≥110 мм рт.ст.) не проводилось, поэтому мирабегрон не рекомендован к применению у этой категории пациентов. Имеются только ограниченные данные относительно применения мирабегрона у пациентов, страдающих артериальной гипертензией 2-й стадии (сАД≥160 мм рт.ст. и/или дАД≥100 мм рт.ст.).

Пациенты с врождённым или приобретённым удлинением интервала QT

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведённых исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие лекарственные средства, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов неизвестно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и лекарственными средствами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6 (например тиоридазин), препаратами для лечения аритмии класса 1C (например флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном применении с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Мирабегрон не оказывает клинически значимое влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами.

• АТХ

  G04BD12

• Фармакологическая группа

  Прочие средства, регулирующие функцию органов мочеполовой системы и репродукцию

• Коды МКБ 10

  N31.1 Рефлекторный мочевой пузырь, неклассифицированный в других рубриках

  N39.3 Непроизвольное мочеиспускание

  N39.4 Другие уточнённые виды недержания мочи

  R32 Hедержание мочи неуточнённое

  R39.1 Другие трудности, связанные с мочеиспусканием

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)