Митоксантрон

Mitoxantrone

Фармакологическое действие

Митоксантрон — синтетический цитостатический препарат, антиметаболит (из группы синтетических антрациклинов). Механизм действия связан с торможением синтеза РНК и ДНК, ингибированием процесса митоза (действует как на пролиферирующие, так и на непролиферирующие клетки). Наиболее активен в поздней стадии S-фазы, но не является фазоспецифичным препаратом. Не проявляет перекрёстной резистентности с большинством цитостатиков. Помимо монотерапии, может использоваться в комбинации с другими цитостатиками.

In vitro подавляет пролиферацию T- и B-лимфоцитов, макрофагов, нарушает процесс антиген-презентации, а также секрецию интерферона гамма, ФНО-альфа, интерлейкина₂.

Миелосупрессивное действие митоксантрона максимально проявляется через 10 дней после введения, регенерация наступает приблизительно через 21 день.

Фармакокинетика

Быстро проникает в ткани, несколько медленнее в головной и спинной мозг, глаза. Наиболее высокие концентрации создаются в щитовидной железе, лёгких, печени, сердце и эритроцитах. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функции половых желёз, вызывая аменорею или азооспермию. Связывание с белками плазмы около 78 %. Биотрансформируется в печени. Выводится с желчью (около 25 %) и почками (6–11 %, из которых 65 % в неизменённом виде). Большая часть дозы активно захватывается и связывается в тканях, откуда постепенно высвобождается. Период полувыведения (T_½) составляет в среднем 5,8 суток.

Показания

Рак молочной железы (с местными и/или отдалёнными метастазами);
неходжкинская лимфома;
острый миелобластный лейкоз;
острый промиелоцитарный лейкоз;
острый эритроидный лейкоз;
рак печени;
гормонорезистентный рак предстательной железы;
раковый асцит;
рассеянный склероз (вторично-прогрессирующий, ремиттирующе-прогрессирующий, ремиттирующий быстро ухудшающийся).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к митоксантрону;
интратекальное введение;
беременность;
кормление грудью.

С осторожностью

Острый период инфаркта миокарда;
декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность;
тахисистолические формы аритмии;
тяжёлая стенокардия;
острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай);
печёночная недостаточность;
хроническая почечная недостаточность;
гиперурикемия (особенно проявляющаяся подагрой или уратным нефроуролитиазом);
угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, панцитопения, в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения митоксантрона при беременности не проведено.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое действие митоксантрона.

В период лечения митоксантроном пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если митоксантрон применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение митоксантрона у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения митоксантрона в период грудного вскармливания не проведено.

Митоксантрон проникает в грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Применение в детском возрасте

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, поэтому следует воздержаться от назначения в детском возрасте.

Способ применения и дозы

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения: угнетение кроветворения

Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, редко — анемия, эритроцитопения.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, боль в животе, запоры, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, стоматит, редко — повышение активности «печёночных» трансаминаз, нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Изменения на ЭКГ, тахикардия, аритмии, ишемия миокарда, снижение УОК, развитие или усугубление сердечной недостаточности.

Аллергические реакции

Кожный зуд, сыпь, крапивница, снижение артериального давления, одышка, анафилактические реакции (в том числе анафилактический шок).

Прочие

Интерстициальный пневмонит (единичные случаи), выпадение волос, повышенная утомляемость, слабость, неспецифическая неврологическая симптоматика, боль в спине, головная боль, гипертермия, одышка, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, нарушение менструального цикла, аменорея, редко — голубое окрашивание кожи и ногтей, очень редко — дистрофия ногтей и обратимое голубое окрашивание склер, вторичные инфекции, гиперурикемия.

Местные реакции

Эритематозные высыпания, отёк, боль, жжение кожи, некроз кожи (при экстравазации), посинение кожи в месте инъекции, флебит.

Передозировка

Симптомы

Выраженная депрессия костного мозга (длительностью до 3 недель), агранулоцитоз, некротическая ангина, инфекционные поражения желудочно-кишечного тракта, диарея, кровотечения, проявления кардиотоксичности.

Лечение

Госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; уменьшение дозы или отмена препарата; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Взаимодействие

Другие противоопухолевые средства или лучевая терапия могут повышать токсичность митоксантрона (прежде всего в отношении костного мозга и сердца).

Даунорубицин, доксорубицин или облучение области средостения повышают риск кардиотоксического действия.

Одновременное назначение препаратов, блокирующих канальцевую секрецию (в том числе урикозурических противоподагрических средств — сульфинпиразон), может увеличивать риск развития нефропатии.

Фармацевтически несовместим с тиамином и гепарином.

Особые указания

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходим постоянный контроль клеточного состава периферической крови, определение гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, определение концентрации мочевой кислоты, проведение функциональных исследований сердца, лёгких, печени, почек.

Выраженная лейкопения наблюдается в течение 10 дней (число лейкоцитов восстанавливается за 3 недели), воспаление слизистых оболочек проявляется в течение 1 недели после начала лечения.

При появлении следующих симптомов: панцитопения, озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или боку, болезненное или затруднённое мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, чёрный стул, кровь в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом. Развитие нейтропении обуславливает необходимость тщательного наблюдения с целью своевременного выявления признаков инфекции.

Следует отсрочить график вакцинации (возможна не ранее чем через 3 месяца и до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии), исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Другим членам семьи, проживающим с больным, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита.

При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенном введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, следует избегать падений и других повреждений, приёма алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

Дополнительный курс лечения возможен после исчезновения гематотоксичных эффектов.

При кумулятивных дозах выше 140 мг/м² или 100 мг/м² у больных с факторами риска (облучение средостения, заболевания сердца в анамнезе, предшествующее лечение антрациклинами) повышается риск кардиотоксического действия.

Развитие нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты, можно предотвратить путём адекватного потребления жидкости, применением аллопуринола или подщелачиванием мочи.

В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). При возникновении экстравазата во время внутривенной инъекции или инфузии введение следует прекратить и возобновить в другую вену.

Через 1–2 дня возможно сине-зелёное окрашивание мочи, в редких случаях — обратимое голубое окрашивание склер, вен и паравенозных тканей, ногтей (вероятна отслойка ногтевых пластин).

Для внутривенного введения концентрат митоксантрона гидрохлорида следует предварительно разбавить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы. Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Классификация

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Митоксантрон:

Информация о действующем веществе Митоксантрон предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Митоксантрон, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.