Мивакурия хлорид

Мивакурия хлорид — недеполяризующий миорелаксант короткого действия. Вызывает кратковременную обратимую блокаду нервно-мышечной передачи, конкурирует с ацетилхолином за никотинчувствительные холинорецепторы в скелетной мускулатуре. Блокирует пресинаптические натриевые-каналы и снижает выделение ацетилхолина из нервных окончаний.

Оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему: снижает артериальное давление и увеличивает частоту сердечных сокращений. Вызывает паралич скелетной мускулатуры, в том числе дыхательной. При быстром введении (особенно в больших дозах) высвобождает гистамин. Прекращение нервно-мышечного блока происходит в результате инактивации холинэстеразой крови. Начало эффекта (время для интубации трахеи) у взрослых после внутривенного введения в дозе 150 мкг/кг, в том числе на фоне ингаляционной анестезии, — 2,5 минуты; при дозе 200–250 мкг/кг — 2 минуты; у детей при дозе 200 мкг/кг — 2 минуты. Время наступления максимального эффекта зависит от дозы и возраста пациента, ингаляционные анестетики снижают его: у детей 2–12 лет время наступления максимального эффекта при дозе 110–120 мкг/кг — 2,8 минуты, при дозе 200 мкг/кг — 1,9 минуты, при дозе 250 мкг/кг — 1,6 минуты; у взрослых с нормальной функцией печени и почек при дозе 70–100 мкг/кг — 4,9 минуты, 150 мкг/кг — 3,3 минуты, 200 мкг/кг — 2,5 минуты, 250 мкг/кг — 2,3 минуты; у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности (в том числе после трансплантации почек) при дозе 150 мкг/кг на фоне анестезии изофлураном или закисью азота — 2,6 минуты; у пациентов с конечной стадией печёночной недостаточности (в том числе после трансплантации печени) при дозе 150 мкг/кг на фоне анестезии изофлураном или закисью азота — 2,1 минуты; у пожилых пациентов в возрасте 68–77 лет при дозе 100 мкг/кг на фоне анестезии изофлураном или закисью азота — 4,8 минуты.

Продолжительность эффекта (T25 — время восстановления 25 % уровня мышечной активности) зависит от активности холинэстеразы и возраста пациента и увеличивается на фоне ингаляционной анестезии, печёночной и/или почечной недостаточности. Его зависимость от дозы выражена меньше, чем при др. недеполяризующих миорелаксантах.

У детей повышение дозы от 110 до 200 мкг/кг или от 120 до 250 мкг/кг увеличивает продолжительность миорелаксации от 2 до 4 минут. У взрослых продолжительность клинического эффекта при дозе 200 мкг/кг больше на 25 %, а при дозе 300 мкг/кг — на 50 %, чем при дозе 100 мкг/кг. Продолжительность эффекта (T25) у детей 2–12 лет — при дозе 110–120 мкг/кг — 7 минут, при дозе 200 мкг/кг — 10 минут, при дозе 250 мкг/кн — 9 минут; у взрослых с нормальной функцией печени и почек при дозах 70–100 мкг/кг — 13 минут, 150 мкг/кг — 16 минут, 200 мкг/кг — 20 минут, 250 мкг/кг — 23 минут; у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности (в том числе после трансплантации почек) при дозе 150 мкг/кг на фоне анестезии изофлураном или закисью азота — 30 минут; у пациентов с конечной стадией печёночной недостаточности (в том числе после трансплантации печени) при дозе 150 мкг/кг на фоне анестезии изофлураном или закисью азота — 57 минут; у пожилых пациентов в возрасте 68–77 лет при дозе 100 мкг/кг на фоне анестезии изофлураном или закисью азота — 20 минут. Время восстановления спонтанной мышечной активности от 25 % до 75 % от контрольного уровня (T25–75) у детей 2–10 лет — 5 минут; у взрослых с нормальной функцией печени и почек при дозе 150 мкг/кг — 6 минут, 200–250 мкг/кг — 7–8 минут. Время восстановления спонтанной 95 % мышечной активности (T95) у детей 2–12 лет при дозе 110 мкг/кг — 8 минут, 200 мкг/кг — 19 минут; у взрослых с нормальной функцией печени и почек при дозах 70–100 мкг/кг — 21 минут, 150 мкг/кг — 26 минут, 200 мкг/кг — 31 минут, 250 мкг/кг — 34 минут; у пожилых пациентов от 65 до 80 лет при дозе 100 мкг/кг на фоне анестезии изофлураном или закисью азота — 37 минут.

Препарат — смесь 3 стереоизомеров (транс-транс-, цис-цис- и цис-транс-). Транс-транс- и цис-цис-стереоизомеры составляют 92–96 %. Сильная ионизация молекулы обусловливает плохое прохождение мивакурия хлорида через мембраны и ограничивает объём его распределения.

Объём распределения для транс-транс-формы — 0,15 л/кг, для цис-транс-формы — 0,27 л/кг и для цис-цис-формы — 0,31 л/кг.

Метаболизируется плазменной холинэстеразой. Элиминация характеризуется быстрой начальной фазой распределения и медленной фазой выведения. В плазме подвергается ферментативному гидролизу при участии холинэстеразы плазмы с образованием спирта (¼ часть) и моноэфира (¼ часть).

Период полувыведения (T_½) для транс-транс-формы — 2,3 минуты, для цис-транс-формы — 2,1 минуты, для цис-цис-формы — 55 минут (последний не имеет клинического значения); не изменяется у пожилых пациентов. Выводится почками и с желчью в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс для транс-транс-формы — 53 мл/кг/мин, цис-транс-формы — 99 мл/кг/мин, цис-цис-формы — 4,2 мл/кг/мин. Фармакокинетика не зависит от функции почек.

При печёночной недостаточности длительность действия может увеличиваться (снижается концентрация и активность холинэстеразы).

Кумуляции после введения разовой и однократной дополнительной дозы не наблюдалось.

Расслабление скелетной мускулатуры во время общей анестезии, для облегчения интубации трахеи и искусственной вентиляции лёгких.

• Повышенная чувствительность к мивакурия хлориду;
• генетически обусловленная недостаточность фермента псевдохолинэстеразы плазмы крови;
• беременность;
• детский возраст до 2 лет.

• Почечная и/или печёночная недостаточность, цирроз печени;
• нервно-мышечные заболевания: в том числе наследственная пароксизмальная миоплегия (гиперкалиемическая или гипокалиемическая), миастения gravis, миастенический синдром — синдром Итона-Ламберта), мышечная дистрофия;
• бронхиальная астма;
• аллергические реакции в анамнезе;
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в том числе артериальная гипотензия, тахикардия);
• бронхогенная карцинома или другие злокачественные новообразования;
• выраженные нарушения электролитного баланса;
• дегидратация;
• гипокалиемия;
• ожоги;
• кахексия;
• гетерозиготность по гену холинэстеразы;
• тяжёлая анемия;
• воздействие нейротоксичных инсектицидов или других ингибиторов холинэстераз;
• гипотермия;
• ожирение;
• дыхательная недостаточность;
• угнетение дыхания;
• период лактации.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения мивакурия хлорида при беременности не проведено.

При беременности активность холинэстеразы снижается, поэтому при кесаревом сечении (особенно на фоне применения сульфата магния) следует корректировать дозу и скорость введения.

Применение в период беременности противопоказано, за исключением случаев крайней необходимости, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения мивакурия хлорида в период грудного вскармливания не проведено.

В период грудного вскармливания назначается с осторожностью, с учётом пользы для матери и потенциального риска для грудного ребёнка.

Внутривенно.

Доза устанавливается индивидуально в зависимости от вида наркоза, возраста пациента и клинической ситуации. Возможно болюсное введение или инфузия. Начальная доза для внутривенного введения в течение 5–15 секунд (или более 60 секунд у пациентов с бронхиальной астмой или сердечно-сосудистыми заболеваниями) — 70–150 мкг/кг, поддерживающие дозы 100 мг/кг с интервалом 15 минут. Детям 2–12 лет — начальная доза 100–200 мкг/кг, поддерживающая доза — 100 мкг/кг с интервалом 6–7 минут. Длительная внутривенная инфузия: взрослым — 8–10 мкг/кг/мин, при необходимости каждые 3 минуты доза увеличивается на 1 мкг/кг/мин; детям старше 2 лет — 10–15 мкг/кг/мин.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Менее часто — снижение артериального давления; редко — аритмия (в том числе тахикардия).

Аллергические реакции

Более часто (15–20 %) — кратковременные «приливы» крови к коже лица; редко (не более 1 %) — бронхоспазм, эритема, кожная сыпь, крапивница; очень редко — анафилактические и анафилактоидные реакции.

Прочие

Менее часто или редко — головокружение, мышечные спазмы; редко (не более 1 %) — гипоксемия, флебит в месте внутривенного введения.

Симптомы

Длительный паралич мышц, чрезмерное снижение артериального давления.

Лечение

Искусственная вентиляция лёгких — до восстановления спонтанного дыхания, при появлении спонтанного дыхания — введение антихолинэстеразных средств с атропином, поддержание проходимости дыхательных путей; симптоматическая терапия (при выраженном снижении артериального давления — внутривенное введение инфузионных растворов и вазопрессорных средств).

Степень выраженности и/или длительность нервно-мышечной блокады увеличивается, а потребность в инфузии снижается при взаимодействии с антибиотиками (аминогликозидами, полимиксинами, тетрациклинами, линкомицином, клиндамицином, бацитрацином, капреомицином, колистином), ингаляционными анестетиками, производными углеводорода (в том числе энфлураном, десфлураном, изофлураном, галотаном, хлороформом, метоксифлураном, трихлорэтиленом), цитратными антикоагулянтами, пропранололом, блокаторами кальциевых каналов, парентеральными анестетиками, лидокаином (внутривенно), прокаинамидом и хинидином, фуросемидом и другими диуретиками, маннитолом, ацетазоламидом, солями магния, кетамином; солями лития, триметафана камзилатом, гексаметонием, лекарственными перпаратами, снижающими активность холинэстеразы плазмы (в том числе антимитотическими средствами, ингибиторами МАО, экотиопата йодидом, другими миорелаксантами (в том числе панкурония бромидом), демекария бромидом, фосфорорганическими соединениями, антихолинэстеразными средствами, некоторыми гормонами, фенелзином, системными лекформами прокаина).

Ослабляют эффект соли кальция, антихолинэстеразные препараты и средства, обладающие н-холиностимулирующей активностью.

Усиливают или демаскируют латентное течение myastenia gravis, или вызывают миастенический синдром: антибиотики, β-адреноблокаторы, прокаинамид, хинидин, хлорохин, D-пеницилламин, триметафан, хлорпромазин, глюкокортикостероиды, фенитоин, литий.

Не снижает риска чрезмерного снижения артериального давления и развития брадикардии других лекарственных средств (в том числе гипотензивных препаратов) или обусловленные вагальной стимуляцией.

При приёме фенитоина или карбамазепина отмечается позднее развитие и меньшая продолжительность действия.

Не следует комбинировать с деполяризующими миорелаксантами и смешивать в одном шприце с сильнощелочными растворами (барбитуратами).

Применение мивакурия хлорида в низкой дозе перед ведением деполяризующих миорелаксантов снижает выраженность их побочных эффектов (действие не изучено).

У детей блокирующий эффект наступает раньше продолжительность клинического эффекта меньше, а спонтанное восстановление происходит быстрее, чем у взрослых.

У пациентов со сниженной активностью холинэстеразы длительность нервно-мышечной блокады увеличивается (у пациентов, гетерозиготных по гену атипичной холинэстеразы, длительность блокады на 10 минут больше).

Побочные эффекты, связанные с высвобождением гистамина, являются дозозависимыми и чаще встречаются при быстром введении в высоких дозах — 200 мкг/кг и более; частота их снижается при введении в течение 30–60 секунд или в 2 приёма. Применять только под контролем анестезиолога при наличии возможности интубации и искусственной вентиляции лёгких.

Во время введения рекомендуется контроль состояния нервно-мышечной проводимости.

Применение препарата после введения деполяризующих миорелаксантов должно быть отсрочено, пока не восстановится мышечная активность.

В течение 24 часов после полного восстановления нервно-мышечной проводимости не рекомендуется управлять транспортом и заниматься потенциально опасными в плане травматизма видами деятельности.

• АТХ

  M03AC10

• Фармакологическая группа

  н-Холинолитики (миорелаксанты)

• Коды МКБ 10

  Z40 Профилактическое хирургическое вмешательство

  Z51.4 Подготовительные процедуры для последующего лечения, не классифицированные в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)