Моксетумумаб пасудотокс

Моксетумумаб пасудотокс — конъюгат моноклонального антитела, таргетированный на B-лимфоцитарный антиген CD22 и нагруженный цитотоксином PE38, представляющим собой урезанную форму экзотоксина A синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa. Моксетумомаб пасудотокс связывает CD22 на клеточной поверхности B-клеток и интернализуется. Интернализация моксетумомаба пасудотокса приводит к АДФ-рибозилированию фактора элонгации 2, ингибированию синтеза белка и апоптотической гибели клеток.

Абсорбция

Фармакокинетика моксетумумаба пасудотокса изучалась у пациентов с волосатоклеточным лейкозом в дозах от 0,005 до 0,05 мг/кг, вводимых внутривенно в течение 30 минут на 1, 3 и 5 дни 28-дневного цикла. Концентрация препарата увеличивалась пропорционально дозе в исследуемом диапазоне доз. C_max составляла 379 нг/мл (диапазон: 20-862, SD: 262) и AUC_{0–last 626 нг × час/мл (диапазон: 5–1960, SD: 610). Системного накопления моксетумомаба пасудотокса не наблюдалось.}

Распределение

Объём распределения (V_d) — 6,5 л.

Биотрансформация

Метаболический путь моксетумомаба пасудотокса неизвестен, однако другие белковые терапевтические средства обычно подвергаются протеолитическому разложению на небольшие пептиды и аминокислоты.

Элиминация

Средний период полувыведения (T_½) — 1,4 часа (диапазон:0,8–1,8, SD: 0,35).

Начало действия

Достижение гематологической ремиссии: приблизительно через 1 месяц. На 8-й день циркулирующие CD19+ B-клетки (суррогатный анализ на CD22) снижаются на 89 % (от исходного уровня) после первых 3 инфузий.

Продолжительность действия

Медиана продолжительности полного ответа (для пациентов с минимальным остаточным заболеванием): 5,9 месяца. Сокращение B-клеток сохраняется в течение не менее 1 месяца после лечения.

Рецидивирующий или рефрактерный волосатоклеточный лейкоз у взрослых, которым проводили по меньшей мере 2 курса системной химиотерапии, включая терапию аналогами пуриновых нуклеозидов.

Повышенная чувствительность к моксетумомабу пасудотоксу, беременность, лактация.

Моксетумомаб пасудотокс не рекомендуется у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤29 мл/мин).

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения моксетумумаба пасудотокса у беременных женщин не проведено.

Экспериментальные исследования проведённые на животных показали что препарат может нанести вред развивающемуся плоду.

Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти тестирование на беременность перед началом лечения и использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение как минимум 30 дней после получения последней дозы моксетумумаба пасудотокса.

Противопоказано применение при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения моксетумумаба пасудотокса в период грудного вскармливания не проведено.

Следует прекратить грудное вскармливание.

0,04 мг/кг в виде 30-минутной внутривенной инфузии в 1, 3 и 5 дни каждого 28-дневного цикла.

Продолжительность лечения — не более 6 циклов, либо до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Наиболее распространённые нежелательные реакции (НР) (≥20 %): инфузионные реакции, отёки, тошнота, утомляемость, головная боль, пирексия, запор, анемия, диарея. Наиболее распространённые тяжёлые НР (3 или 4 степени, ≥5 % пациентов): повышение артериального давления, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром.

Наиболее распространённые отклонения лабораторных показателей (≥20 %): повышение уровня креатинина, увеличение аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипоальбуминемия, увеличение аспартатаминотрансферазы (ACT), гипокальциемия, гипофосфатемия, снижение уровня гемоглобина, снижение количества нейтрофилов, гипонатриемия, увеличение уровня билирубина в крови, гипокалиемия, увеличение уровня ГГТ, гипомагниемия, тромбоцитопения, гиперурикемия, повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ).

Синдром капиллярной утечки

Сообщалось о синдроме капиллярной утечки у пациентов, получавших моксетумумаб пасудотокс, характеризующийся гипоальбуминемией, гипотонией, симптомами задержки жидкости и гемоконцентрацией. Синдром капиллярной утечки наблюдался у 34 % (44/129) пациентов, включая 2 степени в 23 % (30/129) случаев, 3 степени в 1,6 % (2/129) и 4 степени в 2 % (3/129) случаев.

Большинство случаев синдрома капиллярной утечки имели место в первые 8 дней (диапазон от 1 до 19 дней) цикла терапии моксетумумабом пасудотоксом. Средний срок до разрешения синдрома капиллярной утечки составлял 12 дней (1–53 дня).

Рекомендуется мониторинг ИМТ и артериального давления перед каждым введением моксетумумаба пасудотокса. Пациенты с симптомами синдрома капиллярной утечки должны получать соответствующее вспомогательное лечение, включая пероральные или внутривенные кортикостероиды.

Гемолитико-уремический синдром

Сообщалось о случаях развития гемолитико-уремического синдрома на фоне лечения моксетумумабом пасудотоксом, включая случаи, угрожавшие жизни пациентов, который характеризуется триадой симптомов — микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и прогрессирующая почечная недостаточность. В объединённой базе данных по безопасности пациентов с волосатоклеточным лейкозом, получавших моксетумумаб пасудотокс, гемолитико-уремический синдром отмечался у 7 % (9/129) пациентов, включая 3 степени в 3 % (4/129) случаев и 4 степени в 0,8 % (1/129) случаев.

Большинство случаев гемолитико-уремического синдрома отмечалось в первые 9 дней (диапазон от 1 до 16 дней) цикла терапии моксетумумабом пасудотоксом. Средний срок до разрешения симптомов гемолитико-уремического синдрома составлял 11,5 дней (2–44 суток).

Рекомендуется избегать назначение моксетумумаба пасудотокса пациентам с предшествующей историей тяжёлой тромботической микроангиопатии или гемолитико-уремического синдрома.

Рекомендуется осуществлять полный анализ крови перед приёмом каждой дозы моксетумумаба пасудотокса и на 8-й день каждого цикла терапии.

При подозрении на гемолитико-уремический синдром необходимо инициировать проведение соответствующей терапии, включая переливание жидкости, гемодинамический мониторинг и рассмотреть необходимость госпитализации.

Почечная токсичность

Почечная токсичность отмечалась у пациентов, получавших моксетумумаб пасудотокс. В объединённой базе данных о безопасности пациентов с волосатоклеточным лейкозом, получавших терапию моксетумумабом пасудотоксом, у 26 % (34/129) пациентов отмечались проявления почечной токсичности, в том числе острая почечная недостаточность (2,3 %), повышение уровня креатинин (17 %) и протеинурия (8 %). Острая почечная недостаточность 3-й степени наблюдалась у 1,6 % (2/129) пациентов.

Пациенты с проявлениями гемолитико-уремического синдрома, в пожилом возрасте (старше 65 лет), а также пациенты, имеющие нарушения функции почек, могут подвергаться повышенному риску снижения функции почек на фоне терапии моксетумумабом пасудотоксом.

Инфузионные реакции

У пациентов, получавших моксетумумаб пасудотокс наблюдались инфузионные реакции, которые определялись как появление любого из нижеследующих симптомов в день проведения инфузии препарата: озноб, кашель, головокружение, одышка, чувство жара, приливы, головная боль, гипертония, гипотония, тошнота, миалгия, лихорадка, синусовая тахикардия, тахикардия, рвота и свистящее дыхание. В клиническом исследовании 1053 реакции, связанные с инфузией, наблюдались у 50 % (40/80) пациентов.

Инфузионные реакции могут возникать в течение любого цикла терапии моксетумумабом пасудотоксом. Перед каждой инфузией рекомендуется проводить премедикацию с использованием антигистаминных и жаропонижающих средств. Если развивается выраженная реакция, необходимо приостановить инфузию и провести соответствующее лечение, включая использование кортикостероидов.

• АТХ

  L01XC34, L01FB02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C91.4 Волосатоклеточный лейкоз

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)