Монтелукаст

Монтелукаст — антагонист лейкотриеновых рецепторов. Селективно ингибирует CysLT₁-рецепторы цистеиниловых лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4) эпителия дыхательных путей, а также предотвращает у больных бронхиальной астмой бронхоспазм, обусловленный вдыханием цистеинилового лейкотриена LTD4. Предотвращает избыточное образование секрета в бронхах, отёк слизистой оболочки дыхательных путей. Уменьшает тяжесть течения бронхиальной астмы и частоту астматических приступов. Высокоэффективен при приёме внутрь. Дозы 5 мг достаточно для купирования бронхоспазма, индуцированного LTD4. Применение монтелукаста в дозах, превышающих 10 мг 1 раз/сут, не повышает эффективность препарата. Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 часов после приёма внутрь и может дополнять бронходилатацию, вызванную β₂-адреномиметиками.

Абсорбция

После приёма внутрь монтелукаст быстро и почти полностью всасывается. У взрослых пациентов после приёма натощак таблетки, покрытой оболочкой, в дозе 10 мг среднее значение максимальной плазменной концентрации (C_max) достигается через 3 часа. Среднее значение биодоступности — 64 %. Значения биодоступности при пероральном приёме и C_max не нарушаются при приёме пищи.

Распределение

Монтелукаст связывается с белками плазмы крови более чем на 99 %. Объём распределения (V_d) монтелукаста составляет в среднем 8–11 литров.

Исследования, проведённые на крысах с радиоактивно меченым монтелукастом, указывают на минимальное проникновение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, концентрация меченого монтелукаста через 24 часа после введения была минимальной во всех других тканях.

Биотрансформация

Монтелукаст активно метаболизируется. При применении терапевтических доз концентрация метаболитов монтелукаста в плазме крови в равновесном состоянии у взрослых и детей не определяется.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что цитохромы P450, ЗA4, 2C8 и 2C9 участвуют в метаболизме монтелукаста. Согласно дальнейшим результатам исследований, проведенным in vitro в микросомах печени человека, терапевтическая концентрация монтелукаста в плазме крови не ингибирует изоферменты цитохрома P450CYP: ЗA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2O9 и 2D6.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5 часа. Клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин. После перорального приёма монтелукаста 86 % от общего количества выводится через кишечник в течение 5 дней и менее 0,2 % — с мочой, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты выводятся почти исключительно с желчью.

Фармакокинетика полувыведения монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приёме внутрь доз свыше 50 мг. При приёме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий фармакокинетики не наблюдается. При приёме 10 мг монтелукаста в сутки наблюдается умеренная (около 14 %) кумуляция активного вещества в плазме крови.

Особенности фармакокинетики у различных групп пациентов

Пол

Фармакокинетика монтелукаста у женщин и мужчин сходна.

Возраст

При однократном приёме внутрь 10 мг монтелукаста фармакокинетический профиль и биодоступность сходны у пожилых пациентов и пациентов молодого возраста. T_½ монтелукаста из плазмы крови несколько больше у пожилых пациентов. Коррекция дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Этническая принадлежность

Не выявлено различий в клинически значимых фармакокинетических эффектах у пациентов различных рас.

Печёночная недостаточность

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») приблизительно на 41 % после однократного приёма препарата в дозе 10 мг. Выведение монтелукаста у этих пациентов несколько увеличивается по сравнению со здоровыми субъектами (среднее время полувыведения — 7,4 часа). Изменения дозы монтелукаста для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Почечная недостаточность

Поскольку монтелукаст и его метаболиты не экскретируются с мочой, фармакокинетика монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась. Корректировка дозы препарата для этой группы пациентов не требуется.

Профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы, включая:

• предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания;
• лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте;
• предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.
• купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов.

• Повышенная чувствительность к монтелукасту.
• беременность;
• лактация (кормление грудью);
• детский возраст (до 6 лет).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения монтелукаста при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Сообщалось о развитии врождённых дефектов конечностей у новорождённых, матери которых принимали монтелукаст в период беременности.

Применение монтелукаста у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения монтелукаста в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком. В экспериментальных исследованиях выявлено выделение монтелукаста в молоко лактирующих животных.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, переносимости монтелукаста и лекарственной формы.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, сонливость, парестезия/гипестезия. очень редко — судороги.

Со стороны психики

Ажитация, в том числе агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия, дезориентация, тремор, нарушение внимания, необычные яркие сновидения, галлюцинации, нарушения памяти, психомоторная активность (включая раздражительность, беспокойство), утомляемость, сомнамбулизм, суицидальные мысли и суицидальное поведение (суицидальность), бессонница.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея, боли в животе, диспепсия, панкреатит, сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы

Артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Склонность к формированию гематом, узловатая эритема, мультиформная эритема, зуд, высыпания, крапивница, ангионевротический отёк.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Учащённое сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы, органон грудной клетки и средостения

Носовые кровотечения, лёгочная эозинофилия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Энурез у детей.

Со стороны крови и лимфатической системы

Повышение склонности к кровотечениям, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, эозинофильная инфильтрация печени.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекции верхних дыхательных путей.

Прочие

Отёки, астения (слабость)/усталость, пирексия, жажда.

Симптомы

Данных о симптомах передозировки при приёме препарата пациентами с бронхиальной астмой в дозе, превышающей 200 мг в сутки в течение 22 недель и в дозе 900 мг в сутки в течение 1 недели, не выявлено. Имеются сообщения об острой передозировке монтелукаста у детей (приём не менее 150 мг препарата в сутки). Наиболее частыми нежелательными явлениями были чувство жажды, сонливость, мидриаз, гиперкинезы и боли в животе.

Лечение

Симптоматическая терапия. Отсутствует информация о специфическом лечении передозировки монтелукаста. Данных о возможности выведения монтелукаста путём перитонеального диализа или гемодиализа нет.

Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обычно применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или лечения аллергического ринита. Рекомендуемая терапевтическая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллина, преднизона, преднизолона, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/норэтистерон 35/1), терфенадина, дигоксина и варфарина.

Значение AUC монтелукаста снижается при одновременном приёме фенобарбитала примерно на 40 %, но это не требует изменения режима дозирования препарата Монтелукаст.

В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст ингибирует изофермент CYP 2C8 системы цитохрома P450, однако при исследовании лекарственного взаимодействия in vivo монтелукаста и росиглитазона (метаболизируется с участием изофермента CYP 2C8 системы цитохрома) не получено подтверждения ингибирования монтелукасгом изофермента CYP 2С8. Поэтому в клинической практике не предполагается влияния монтелукаста на CYP 2C8-опосредованный метаболизм ряда лекарственных препаратов, в том числе, паклитаксела, росиглитазона, репаглипида и других.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом изоферментов CYP 2C8, 2C9 и ЗA4. Данные клинического исследования лекарственного взаимодействия в отношении монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора как CYP 2C8, так и 2C9) демонстрируют, что гемфиброзил повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4,4 раза. Совместный приём итраконазола, сильного ингибитора изофермснта CYP ЗA4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста. Влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности при применении в дозах, превышающих Одобренную дозу 10 мг для взрослых пациентов (например, 200 мг/день для взрослых пациентов в течение 22 недель и до 900 мг/день для пациентов, принимающих препарат в течение примерно одной недели, не наблюдалось клинически значимых отрицательных эффектов). Таким образом, при совместном приёме с гемфиброзилом корректировка дозы монтелукаста не требуется. По результатам исследований in vitro не предполагается клинически значимых лекарственных взаимодействий с другими известными ингибиторами изофермента CYP 2С8 (например, с триметопримом). Кроме того, совместный приём монтелукаста с одним только итраконазолом не приводил к существенному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.

Комбинированное лечение с бронходилаторами

Монтелукаст является обоснованным дополнением к монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. При достижении терапевтического эффекта на фоне терапии монтелукастом можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров.

Комбинированное лечение с ингаляционными глюкокортикостероидами Лечение монтелукастом обеспечивает дополнительный терапевтический эффект пациентам, применяющим ингаляционные глюкокортикостероиды. При достижении стабилизации состояния пациента можно начать постепенное снижение дозы глюкокортикостероида под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных глюкокортикостероидов, однако резкая замена ингаляционных глюкокортикостероидов на монтелукаст не рекомендуется.

Эффективность монтелукаста для приёма внутрь в отношении лечения острых приступов бронхиальной астмы не установлена. Поэтому монтелукаст для приёма внутрь не рекомендуется применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные β₂-агонисты короткого действия).

Не следует прекращать приём монтелукаста в период обострения астмы и необходимости применения для купирования приступов препаратов экстренной помощи (ингаляционных β₂-агонистов короткого действия).

Пациенты с подтверждённой аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим нестероидным противовоспалительным средствам не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, поскольку монтелукаст, улучшая дыхательную функцию у пациентов с аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить вызванную у них нестероидными противовоспалительными препаратами бронхоконстрикцию.

Дозу ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых одновременно с монтелукастом, можно постепенно снижать под наблюдением врача, однако резкой замены ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов монтелукастом проводить нельзя.

У пациентов, принимавших монтелукаст, были описаны психоневрологические нарушения. Учитывая, что эти симптомы могли быть вызваны другими факторами, неизвестно, связаны ли они с приёмом монтелукаста. Врачу необходимо обсудить данные побочные эффекты с пациентами и/или их родителями/опекунами. Пациентам и/или их опекунам необходимо объяснить, что в случае появления подобных симптомов необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Уменьшение дозы системных глюкокортикостероидов у пациентов, получающих противоастматические средства, включая блокаторы лейкотриеновых рецепторов, сопровождалось в редких случаях появлением одной или нескольких следующих реакций: эозинофилия, сыпи, ухудшение лёгочных симптомов, кардиологические осложнения и/или невропатия, иногда диагностируемая как синдром Чарджа-Стросс, системный эозинофильный васкулит. Хотя причинно-следственной связи этих побочных реакций с терапией антагонистами лейкотриеновых рецепторов не было установлено, при снижении дозы системных глюкокортикостероидов у пациентов, получающих монтелукаст, необходимо соблюдать осторожность и проводить со ответствующее клиническое наблюдение.

Использование в педиатрии

Не следует применять монтелукаст у детей младше 2 лет.

У детей старше 2 лет монтелукаст следует применять в соответствующей лекарственной форме.

Данных, свидетельствующих о том, что приём монтелукаста влияет на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами, не выявлено. Однако при применении препарата могут возникнуть такие побочные эффекты, как головокружение и сонливость. Ввиду этого, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении действий, требующих быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  R03DC03

• Фармакологическая группа

  Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и их антагонисты

• Коды МКБ 10

  J30 Вазоматорный и аллергический ринит

  J45 Астма

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)