Микофенолата мофетил

Микофенолата мофетил — иммунодепрессант, селективный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Оказывает выраженный цитостатический эффект на лимфоциты, подавляет их пролиферацию в ответ как на митогенную, так и на аллоспецифическую стимуляцию. Микофенолата мофетил оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация T- и B-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма. Предотвращает гликозилирование лимфоцитарных и моноцитарных гликопротеинов, участвующих в межклеточном взаимодействии с эндотелием, и уменьшает миграцию лимфоцитов в очаги воспаления и отторжения трансплантата, блокирует воздействие мононуклеаров на синтез ДНК и пролиферацию.

Абсорбция — высокая, метаболизируется при «первом прохождении» через печень, образуя активный метаболит — микофеноловую кислоту. Абсолютная биодоступность (активного метаболита) — 94 %; концентрация в плазме снижается на 40 % при приёме вместе с пищей. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) (24,5 мкг/мл) составляет 0,8–0,9 часа. Микофеноловая кислота на 97 % связана с альбумином плазмы. Средний объём распределения — 3,6–4,0 л/кг. Микофеноловая кислота метаболизируется гликуронилтрансферазой с образованием фенольного гликуронида, не имеющего фармакологической активности. При высокой концентрации в плазме глюкуронида возможна конкуренция за места связывания с белками. Через 6–12 часов в крови определяется второй пик, обусловленный энтерогепатической циркуляцией. Период полувыведения (T_½) составляет 17,9 часа, плазменный клиренс — 193 мл/мин. Выведение преимущественно почками, в виде неактивного метаболита (1 % — в неизменённом виде), через кишечник — 6 %. У больных, недавно (менее 40 дней) перенёсших трансплантацию почки, C_max и TC_max активного метаболита в плазме на 50 % ниже, чем у здоровых лиц или у больных, давно перенёсших трансплантацию.

Профилактика острого отторжения органа и лечение отторжения аллогенного трансплантата (в составе комбинированной терапии циклоспорином и глюкокортикоидами).

• Повышенная чувствительность к микофенолату мофетилу;
• дети с площадью поверхности тела <1,25 м² (примерный детский возраст до 12 лет);
• одновременный приём с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный приём не изучался);
• дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы — синдромы Леша-Найена и Келлли-Зигмиллера).
• беременность;
• лактация.

• Заболевания желудочно-кишечного тракта (в фазе обострения);
• одновременный приём с такролимусом, сиролимусом;
• одновременный приём с препаратами, влияющими на печёночно-кишечную рециркуляцию.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения микофенолата мофетила при беременности не проведено.

Выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности, а также повышенный риск врождённых пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, «волчья пасть», «заячья губа», дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.

В период лечения микофенолата мофетилом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если микофенолата мофетил применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Терапию микофенолата мофетилом не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность.

Применение микофенолата мофетила у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения микофенолата мофетила в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции микофенолата мофетила в грудное молоко нет. Экспериментальные исследования показали выделение микофенолата мофетила в молоко лактирующих животных.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Применяют только в составе комбинированной терапии с циклоспорином A и глюкокортикоидами. Для предупреждения реакции отторжения трансплантата первую дозу микофенолата мофетила принимают в течение первых 3 суток после операции. При приёме внутрь рекомендуемая доза составляет 2 г/сут, частота приёма — 2 раза/сут. Для лечения реакции отторжения — 3 г/сут.

Со стороны системы кроветворения

Лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны мочевыделительной системы

Некроз почечных канальцев, гематурия, альбуминурия, дизурические явления, гиперурикемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Артериальная гипертензия или гипотензия, аритмии, нарушения коронарного кровообращения.

Со стороны обмена веществ

Гипер- или гипокалиемия, гипофосфатемия, гипер- или гипокальциемия, гиперволемия, ацидоз.

Со стороны пищеварительной системы

Гингивит, гиперплазия дёсен, язвенный стоматит, тошнота, рвота, боли в животе, запор или диарея, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, проктит, гепатит.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Головокружение, тремор, нарушения сна, беспокойство, депрессия, сонливость, парестезии, конъюнктивит, амблиопия, катаракта.

Со стороны эндокринной системы

Гипергликемия вплоть до развития сахарного диабета, гиперхолестеринемия, гипопротеинемия, увеличение массы тела, нарушение функции паращитовидных желёз.

Со стороны костно-мышечной системы

Миалгии, артралгии, судороги мышц ног.

Со стороны дыхательной системы

Кашель, одышка, фарингит, синусит, бронхоспазм.

Дерматологические реакции

Гирсутизм, алопеция, зуд, акне, изъязвление кожи, злокачественные новообразования кожи.

В связи с иммунодепрессивным действием возможно развитие инфекционных поражений разных органов, включая инфекции нижних отделов мочевыводящих путей, кандидоз слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, герпетическая и цитомегаловирусная инфекция, аспергиллёз.

Симптомы

Увеличение частоты желудочно-кишечных и гематологических (в частности нейтропении) побочных эффектов.

Лечение

Уменьшение дозы или отмена препарата. Для ускорения экскреции возможно назначение секвестрантов желчных кислот. Небольшие количества глюкуронида могут быть удалены с помощью гемодиализа (микофеноловая кислота не диализуется).

Антациды уменьшают абсорбцию; колестирамин снижает концентрацию активного метаболита; блокаторы канальцевой секреции повышают концентрацию неактивного метаболита.

При одновременном применении мофетила микофенолата и ацикловира повышается концентрация обоих препаратов в плазме.

Циклоспорин A, ганцикловир, ко-тримоксазол, пероральные контрацептивы (однократный приём) не влияют на фармакокинетические параметры.

У пациентов, получающих мофетила микофенолат в составе иммунодепрессивной терапии, риск возникновения лимфом и других злокачественных опухолей (в частности, рака кожи) при длительном лечении высокими дозами повышается.

Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови.

Во время и в течение 6 недель после окончания курса обязательна надёжная контрацепция; если беременность тем не менее возникла, следует рассмотреть возможность её прерывания.

При управлении транспортными средствами, работе с машинами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, необходимо учитывать, что препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций.

• АТХ

  L04AA06

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  T86 Отмирание и отторжение пересаженных органов и тканей

  T86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки

  Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)