Налтрексон

Налтрексон — антагонист опиоидных рецепторов. Конкурентно связывается с опиоидными рецепторами всех типов и предупреждает или устраняет действие как эндогенных опиоидов, так и экзогенных опиоидных препаратов — опиоидных анальгетиков и их суррогатов. Наибольшее сродство имеет к μ- и k-рецепторам. Снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой); устраняет побочные эффекты опиоидов (в том числе эндогенных), за исключением симптомов, обусловленных гистаминовой реакцией. В сравнении с налоксоном действует более сильно и длительно. Может вызвать миоз (механизм неизвестен). Сочетание с опиоидами в больших дозах приводит к повышению высвобождения гистамина с характерной клинической картиной (гиперемия лица, зуд, сыпь). У пациентов с опиоидной зависимостью вызывает приступ абстиненции.

Налтрексон не вызывает дисульфирам-подобные реакции, как в результате употребления опиоидов и этанола. При алкоголизме связывается с опиоидными рецепторами и блокирует эффекты эндорфинов. Снижает потребность в алкоголе и предотвращает рецидивы в течение 6 месяцев после 12-недельного курса терапии (успех лечения зависит от согласия пациента). Длительное назначение не вызывает толерантности и зависимости.

При одновременном длительном назначении предупреждает развитие физической зависимости к морфину, героину и другим опиоидам. В дозе 50 мг блокирует фармакологические эффекты 25 мг внутривенно введённого героина в течение 24 часов, двойная доза (100 мг) — в течение 48 часов, а 150 мг — в течение 3 суток. Конкурентная блокада опиоидных рецепторов может быть преодолена введением более высокой дозы опиоидного анальгетика.

Абсорбция

После приёма внутрь в желудочно-кишечном тракте абсорбируется на 96 %, подвергается кишечно-печёночной циркуляции. Максимальная плазменная концентрация (C_max), период полувыведения (T_½) и общее количество почечной экскреции как для налтрексона, так и для 6-бета-налтрексола, увеличиваются пропорционально увеличению назначаемой дозы налтрексона от 50 до 200 мг. Начало действия — через 1–2 часа. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) налтрексона и его активного метаболита 6-бета-налтрексола — 1 час, после однократного приёма 50 мг C_max налтрексона — 8,6 нг/мл, C_max 6-бета-налтрексола — 99,3 нг/мл.

Распределение

Связь с белками плазмы — низкая (21 %). Хорошо проникает через гистогематические барьеры. Объём распределения (V_d)— 1 350 л. Биодоступность — 40 %.

При длительном применении в дозе 100 мг/сут налтрексон не кумулирует (при этом концентрация 6-бета-налтрексола в плазме достигает 40 %).

Биотрансформация

Метаболизируется в печени на 98 % с образованием фармакологически активных метаболитов, главный из которых — 6-бета-налтрексол также является антагонистом опиоидов. Другими метаболитами являются — 2-гидрокси-3-метокси-6-бета-налтрексол и 2-гидрокси-З-метокси-налтрексон. Ферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме налтрексона. Налтрексон и его метаболиты образуют конъюгаты с глюкоронидином.

Элиминация

T_½ налтрексона — 4 часа, 6-бета-налтрексола — 13 часов, что объясняет его способность к кумуляции. Налтрексон и его метаболиты выводятся преимущественно (53–79 %) почками (налтрексон — менее 2 %, 6-бета- налтрексол, в том числе в конъюгированной форме — 43 %) и с каловыми массами (в незначительных количествах). Общий клиренс — 1,5 л/мин. Печёночная недостаточность. Фармакокинетика препарата налтрексон не изменяется у пациентов с лёгким или умеренно выраженным нарушением функции печени (классы A и B по Чайлд-Пью), таким пациентам коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность

Лёгкая почечная недостаточность (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) почти не влияет на фармакокинетику препарата налтрексон и необходимость в коррекции дозы препарата отсутствует. В связи с тем, что налтрексон и его первичный метаболит выводятся из организма в основном с мочой, назначать налтрексон пациентам с умеренно выраженной и тяжёлой почечной недостаточностью следует с осторожностью.

Эффективность применения налтрексона при алкоголизме и опиоидной зависимости подтверждена клиническими исследования.

• Опиоидная наркомания (в качестве вспомогательного препарата после отмены опиоидных анальгетиков);
• алкоголизм.

• Повышенная чувствительность (в том числе к налоксону);
• состояние абстиненции на фоне опиоидной зависимости;
• положительный тест на наличие опиоидов в моче;
• острый гепатит;
• печёночная недостаточность.

• Нарушение функции печени и/или почек;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения налтрексона при беременности не проведено.

В экспериментах на крысах (приём в дозах в 30 раз превышающих рекомендуемые для людей непосредственно перед беременностью и во время беременности) и на кроликах (приём в дозах в 60 раз превышающих рекомендуемые для людей) установлено наличие тератогенного эффекта.

Применение налтрексона во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения налтрексона в период грудного вскармливания не проведено.

При пероральном приёме налтрексона было отмечено выделение налтрексона и 6-β-налтрексола с грудным молоком. Из-за потенциальной канцерогенности и вероятности возникновения у грудных детей серьёзных побочных явлений следует принять решение о прекращении терапии препаратом во время кормления грудью или прекращении лактации во время лечения препаратом, в зависимости от степени важности терапии для матери.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, способа введения, переносимости налтрексона и лекарственной формы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Более часто — тошнота и/или рвота, абдоминальная боль; редко — снижение или повышение аппетита, анорексия, диарея или запоры, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм, усугубление симптомов геморроя, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, боль в животе, повышение активности «печёночных» ферментов.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Более часто — беспокойство, нервозность, необычная усталость, общая слабость, беспокойный сон, «кошмарные» сновидения, головная боль, редко — головокружение, нечёткость зрительного восприятия, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение центральной нервной системы, звон и ощущение заложенности в ушах, боль и чувство жжения в глазах, светобоязнь, раздражительность, сонливость, дезориентация во времени и пространстве, мигрень, обморок, астения, вялость, летаргия, тревога.

Со стороны дыхательной системы

Редко — кашель, охриплость голоса, заложенность носа (гиперемия сосудов носовой полости), ринорея, чиханье, бронхообструкция, затруднение дыхания, одышка, носовое кровотечение, сухость в горле, повышенное отделение слизистой мокроты, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ларингит, фарингит (в том числе стрептококковый), назофарингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — боль в груди, повышение артериального давления, тахикардия, сердцебиение, неспецифические изменения на ЭКГ, флебит.

Со стороны мочеполовой системы

Дискомфорт при мочеиспускании, учащение мочеиспускания, отёчный синдром (отёк лица, пальцев, стоп, голеней), сексуальные расстройства у мужчин (задержка эякуляции, снижение потенции).

Аллергические реакции

Менее часто — кожная сыпь, гиперемия кожи (в том числе гиперемия лица); редко — гипертермия, кожный зуд, редко — повышение секреции сальных желёз, озноб.

Местные реакции

Боль, болезненность, уплотнение, припухлость, зуд, кровоизлияния.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Более часто — артралгия, миалгия; частота неизвестна — артрит, скованность суставов, боль в спине, боль в конечностях, спазм, подёргивание или скованность мышц.

Со стороны кожных покровов

Папулёзная сыпь, потница, угри, алопеция.

Прочие

Редко — жажда, увеличение или потеря массы тела, боль в паховой области, увеличение лимфатических узлов, лимфоцитоз; в одном случае описано развитие идиопатической тромбоцитопенической пурпуры на фоне предварительной сенсибилизации к препарату.

Синдром «отмены» опиоидов: абдоминальная боль, спазмы в эпигастральной области, беспокойство, нервозность, усталость, раздражительность, диарея, тахикардия, гипертермия, ринорея, чиханье, «гусиная кожа», потливость, зевота, артралгия, миалгия, анорексия, тошнота и/или рвота, тремор, общая слабость.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Извращение вкуса, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, колит, желудочно-кишечное кровотечение, паралитическая непроходимость кишечника, параректальный абсцесс, гастроэнтерит, абсцесс зуба, холелитиаз, острый холецистит.

Со стороны центральной нервной системы

Нарушение концентрации внимания, судороги, ишемический инсульт, аневризма мозговых артерий, раздражительность, алкогольный абстинентный синдром, ажитация, эйфория, делирий.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Боль в конечностях.

Со стороны кожных покровов

Воспаление подкожной клетчатки.

Со стороны органов чувств

Конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы

Боль в горле, одышка, хроническая обструктивная болезнь лёгких, грипп, бронхит, пневмония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

«Приливы», тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, стенокардия, в том числе нестабильная, хроническая сердечная недостаточность, атеросклероз коронарных артерий.

Прочие

Тепловой удар, обезвоживание, гиперхолестеринемия, лейкоцитоз.

Аллергические реакции

Ангионевротический отёк, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы

Инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы

Выкидыш, снижение либидо.

Налтрексон является умеренно безопасным препаратом. Согласно исследованиям, даже большие дозы не вызывают серьёзных симптомов. При подозрении на интоксикацию следует назначить симптоматическое лечение.

На этапе доклинического исследования при повторном введении налтрексона в дозе 100 мг/кг, превышающей максимальную суточную дозу для человека примерно в 35 раз, не выявлено каких-либо существенных изменений в гематологических и биохимических показателях крови, а также в структуре внутренних органов. Местно-раздражающее действие налтрексон также не оказывает.

Снижает эффективность лекарственных средств, содержащих опиоиды (противокашлевые лекарственные средства, опиоидные анальгетики, противопростудные препараты). Там, где возможно, должны использоваться альтернативные препараты.

Гепатотоксические лекарственные средства увеличивают (взаимно) риск поражения печени.

Дисульфирам ингибирует микросомальное окисление в печени, вследствие чего может вызвать повышение концентрации препаратов в плазме крови, метаболизирующихся в печени (налтрексон), что увеличивает риск интоксикации.

Возможна летаргия или повышенная сонливость при сочетании с тиоридазином. Ускоряет появление симптомов синдрома «отмены» на фоне опиоидной зависимости, характеризующихся стойкостью и трудностью их устранения.

Конкурентная блокада опиоидных рецепторов может быть преодолена введением более высокой дозы наркотического анальгетика.

Перед применением необходимо исключить субклиническую печёночную недостаточность, во время лечения следует периодически контролировать активность «печёночных» трансаминаз.

Налтрексон необходимо отменить не менее чем за 48 часов до хирургического вмешательства, при котором потребуется применение опиоидных анальгетиков. В случае необходимости проведения экстренной анальгезии с осторожностью назначают опиаты в повышенной дозе (для преодоления антагонизма), поскольку угнетение дыхания при этом будет более глубоким и продолжительным.

Для предотвращения развития острого абстинентного синдрома пациенты должны как минимум за 7–10 дней прекратить приём опиоидов и препаратов, их содержащих, обязательно определение опиоидов в моче и проведение провокационного теста с налоксоном; при несоблюдении этих требований абстинентный синдром может проявиться через 5 минут после введения и продолжаться в течение 48 часов.

При обращении за медицинской помощью больные обязаны информировать медицинских работников о лечении налтрексоном.

В случае появления болей в животе, потемнения мочи, пожелтения склер необходимо прекратить приём и обратиться к врачу. Стойкое снижение аппетита и прогрессирующее похудание требуют прекращения терапии налтрексоном.

Неэффективен при лечении кокаиновой, а также неопиоидной лекарственной зависимости.

Возможно развитие эозинофильной пневмонии, резистентной к антибиотикотерапии; при развитии прогрессирующей одышки и гипоксии необходимо немедленно обратиться к врачу.

Налтрексон для внутримышечного введения не предназначен для лечения опиоидной наркомании.

В период лечения налтрексоном необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N07BB04

• Фармакологическая группа

  Средства для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико- и наркомании

• Коды МКБ 10

  F10.2 Синдром зависимости, вызванный употреблением алкоголя

  F11 Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением опиоидов

  F11.3 Абстинентное состояние, вызванное употреблением опиоидов

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)