Нецитумумаб

Нецитумумаб — моноклональное антитело, противоопухолевый препарат.

Механизм действия

Нецитумумаб представляет собой рекомбинантное человеческое lgG1 моноклональное антитело, которое связывается с рецептором человеческого эпидермального фактора роста (EGFR) и блокирует связывание EGFR с его лигандами. Экспрессия и активация EGFR коррелируется со злокачественной прогрессией, индукцией ангиогенеза и ингибированием апоптоза. Связывание в нецитумумабом индуцирует поглощение клеткой и деградацию EGFR in vitro. In vitro связывание с нецитумумабом также приводило к развитию антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) в EGFR-экспрессирующих клетках.

В исследованиях in vivo с использованием моделей ксенотрансплантата рака человека, включая немелкоклеточную карциному лёгкого, введение нецитумумаба имплантированным мышам приводило к повышенной противоопухолевой активности в сочетании с гемцитабином и цисплатином по сравнению с мышами, получавшими только гемцитабин и цисплатин.

На основе популяционного фармакокинетического (popPK) анализа нецитумумаб демонстрирует дозозависимую кинетику. После введения 800 мг нецитумумаба в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла расчётный средний общий системный клиренс (CL_tot) в установившемся состоянии составляет 14,1 мл/ч (CV = 39 %), объём распределения (V_ss) составляет 7,0 л (CV = 31 %), а период полувыведения (T_½) составляет около 14 дней. Прогнозируемое время достижения устойчивого состояния составляет приблизительно 100 дней.

Лечение пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком лёгкого в сочетании с гемцитабином и цисплатином.

• Повышенная чувствительность к нецитумумабу;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения нецитумумаба при беременности у человека не проведено.

Препарат может нанести вред плоду (на основе проведённых исследований на животных).

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надёжные методы контрацепции. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если нецитумумаб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение нецитумумаба у беременных женщин противопоказано.

Планирование беременности

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения нецитумумабом и в течение как минимум трёх месяцев после приёма последней дозы.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения нецитумумаба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли нецитумумаб в грудное человеческое молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Применение противопоказано.

Рекомендуемая доза нецитумумаба — 800 мг в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут в 1 и 8 день каждого 3-недельного цикла.

Инфузию нецитумумаба вводят перед введением гемцитабина и цисплатина. Длительность курса — до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Наиболее распространённые побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших нецитумумаб в комбинации с гемцитабином и цисплатином с частотой ≥15 % или ≥2 % чаще, чем в группе гемцитабина и цисплатина без нецитумумаба, были: сыпь (44 %), рвота (29 %), диарея (16 %) и акнеформный дерматит (15 %).

Наиболее распространёнными тяжёлыми побочными реакциями, которые наблюдались с частотой ≥2% по сравнению с пациентами, получавшими только гемцитабин и цисплатин, были венозные тромбоэмболические осложнения (5 %, включая лёгочную эмболию), сыпь (4 %) и рвота (3 %).

Клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами не описано.

Кардиопульмональный шок

Кардиопульмональный шок или внезапная смерть произошли у 15 (3 %) из 538 пациентов, получавших нецитумумаб в комбинации с гемцитабином и цисплатином по сравнению с 3 (0,6 %) из 541 пациентов, получавших только гемцитабин и цисплатин. Двенадцать из пятнадцати пациентов умерли в течение 30 дней после приёма последней дозы нецитумумаба имели сопутствующие заболевания, включая историю ИБС (n = 3), гипомагниемию (n = 4), хроническую обструктивную болезнь лёгких (n = 7) и гипертонию (n = 5). Пациенты со выраженными поражениями коронарных артерий, инфарктом миокарда в течение предшествующих 6 месяцев, неконтролируемой гипертонией и неконтролируемой застойной сердечной недостаточностью не были включены в данное исследовании. Увеличения риска сердечно-лёгочного шока или внезапной смерти у пациентов с историей ИБС, застойной сердечной недостаточностью или аритмией по сравнению с теми, кто не имел данных сопутствующих заболеваний, выявлен не был.

Необходимо тщательно контролировать сывороточные электролиты, в том числе сывороточный магний, калий и кальций, перед каждой инфузией нецитумумаба и в течение не менее 8 недель после приёма последней дозы.

Гипомагнемия

Гипомагнемия наблюдалась у 83 % (461/538) пациентов, получавших нецитумумаб в комбинации с гемцитабином и цисплатином, по сравнению с 70 % (457/541) пациентов, получавшими только гемцитабин и цисплатин. Гипомагнемия была тяжёлой (3 или 4 степени) у 20 % пациентов, в первой группе, по сравнению с 7 % пациентов, получавших только гемцитабин и цисплатин. Среднее время развития гипомагниемии и сопутствующих аномалий электролитов было 6 недель (25-й процентиль 4 недели, 75-й процентиль 9 недель) после начала приёма нецитумумаба. Необходимо наблюдать пациентов с гипомагниемией, гипокальциемией и гипокалиемией перед каждой инфузией нецитумумаба и по меньшей мере 8 недель после завершения приёма. Необходимо воздержаться от приема нецитумумаба при выраженных аномалиях уровня электролитов. Возобновить циклы приёма нецитумумаба можно после того, как гипомагниемия и связанные с ней аномалии электролитов восстановятся до уровня ≤2 от нормы.

Венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения

Венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения, некоторые смертельные, наблюдались в группе нецитумумаба в сочетании с гемцитабином и цисплатином. Частота венозных тромбоэмболических осложнений составляла 9 % у пациентов, получавших нецитумумаб плюс гемцитабин и цисплатин против 5 % у пациентов, получавших только гемцитабин и цисплатин, а частота тяжёлых венозных тромбоэмболических осложнений составила 5 % против 3 % соответственно. Частота смертельных венозных тромбоэмболических осложнений была сходной между группами (0,2 % против 0,2 %). Наиболее распространёнными осложнениями были лёгочная эмболия (5 %) и тромбоз глубоких вен (2 %).

Частота артериальных тромбоэмболических осложнений составила 5 % против 4 %, а частота тяжёлых артериальных тромбоэмболических осложнений составила 4 % против 2 % в группе нецитумумаба в сочетании с гемцитабином и цисплатином, против гемцитабина и цисплатина без нецитумумаба, соответственно. Наиболее распространёнными артериальными тромбоэмболическими осложнениями были ишемические инсульты (2 %) и инфаркт миокарда (1 %).

Относительный риск венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений, был примерно в 3 раза выше у пациентов с зарегистрированной историей венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений. Необходимо воздержаться от приёма нецитумумаба у пациентов с серьёзными или опасными для жизни венозными и артериальными тромбоэмболическими осложнениями.

Дерматологические осложнения

У 79% пациентов, получавших нецитумумаб отмечались сыпь, акнеформный дерматит, акне, сухая кожа, зуд, генерализованная сыпь, трещины кожи, макулопапулёзная сыпь и эритема. Тяжёлые дерматологические осложнения наблюдались у 8 % пациентов. Дерматологические осложнения обычно развивались в течение первых 2 недель терапии и разрешались в течение 17 недель после начала лечения. Тяжёлые дерматологические осложнения требуют корректировки дозы нецитумумаба или отмены приёма. Необходимо ограничить пребывание на солнце пациента.

Реакции, связанные с инфузией

В исследовании 1,5 % пациентов, получавших нецитумумаб, испытывали инфузионные реакции, из них 0,4 % — тяжёлые. Ни один пациент не получал премедикацию. Большинство инфузионных реакций возникали после первого или второго введения нецитумумаба. Необходимо прекратить введение нецитумумаба при развитии опасных для жизни инфузионных реакций.

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого — повышенная токсичность и повышенная смертность

Нецитумумаб не показан для лечения пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком лёгкого.

• АТХ

  L01XC22, L01FE03

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C34.9 Злокачественное новообразование бронхов или лёгкого неуточнённой локализации

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)