Неларабин

Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы (АДА) неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования, образуется его 5-монофосфат и далее — ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки. In vitro было показано, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Абсорбция

Максимальная плазменная концентрация (C_max) ара-Г достигается по окончании инфузии неларабина и в среднем превышает, чем C_max неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузии неларабина в дозе 1 500 мг/м² взрослым больным средние значения C_max неларабина и ара-Г составляли 13,9 и 115 мкмоль соответственно. Средние значения AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») неларабина и ара-Г после инфузии в дозе 1 500 мг/м² — 13,5 и 571 мкмоль/ч соответственно. Внутриклеточная C_max для ара-ГТФ достигается через 3–25 часа при курсовом лечении. Средние внутриклеточные значения C_max и AUC ара-ГТФ — 95,6 мкмоль и 2 214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Связывание с белками плазмы крови и распределение

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_d. V_ss у взрослых и детей составлял соответственно 115 и 89,4 л/м². Кажущийся V_d ара-Г — 44,8 и 32,1 л/м² у взрослых и детей соответственно.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25 %, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль.

Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в том числе при схеме введения «1-е, 3-и, 5-е сутки».

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме «1-е, 3-и, 5-е» с увеличением значений C_max и AUC_0–t на третий день лечения на 50 и 30 % соответственно по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Биотрансформация

Основным путём биотрансформации неларабина является О-деметилирование АДА с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Элиминация

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, период полувыведения (T_½) — 30 минут и 3 часа соответственно после инфузии в дозе 1 500 мг/м².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/м² у взрослых и детей составлял соответственно 138 и 125 л/ч/м² в первый день. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9,5 л/ч/м² у взрослых и 10,8 л/ч/м² у детей в первый день.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г 5,3 и 23,2 % соответственно от введённой дозы в течение 24 часовой после инфузии. Почечный клиренс составляет в среднем 16,4 л/ч для неларабина и 4,9 л/ч — для ара-Г.

Особые группы пациентов

Детский возраст

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Пожилой возраст

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинические исследования включались пациенты с клиренс креатинина выше 80 мл/мин, с нарушением функции почек слабой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина <50 мл/мин) степени. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7 % ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Пациенты с нарушением функции печени

Нет данных.

T-клеточный острый лимфобластный лейкоз и T-клеточная лимфобластная лимфома (у пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием).

Повышенная чувствительность к неларабину.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения неларабина при беременности не проведено.

Неларабин может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения неларабином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего неларабин, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если неларабин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение неларабина у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения неларабина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции неларабина в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Вводят внутривенно в виде инфузий.

Неларабин предназначен для внутривенных инфузий в неразведённом виде.

Взрослым и подросткам от 16 лет и старше рекомендуемая доза составляет 1 500 мг/м² внутривенно (в течение 2 часов), в дни 1, 3 и 5 каждые 21 день.

Детям до 16 лет рекомендуемая доза составляет 650 мг/м² внутривенно (в течение 1 часа) последовательно 5 дней (дни 1–5) каждые 21 день.

Применение неларабина следует прекратить при первых признаках нейротоксичности 2-й степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Инфекции и инвазии

Очень часто — инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, грибковые инфекции; в отдельных случаях — фатальные оппортунистические инфекции; зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтверждённой биопсией.

Новообразования (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы) у взрослых

Часто — синдром лизиса опухоли.

Со стороны обмена веществ

Очень часто — гипокалиемия (у детей); часто — гипокалиемия (у взрослых), гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия (у детей), анорексия (у взрослых), увеличение концентрации креатинина в крови.

Со стороны системы кроветворения

Очень часто — фебрильная нейтропения (у взрослых), нейтропения, лейкопения (у детей), тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения (у детей), лейкопения (у взрослых).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

У взрослых часто — снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы

У взрослых очень часто — одышка, кашель; часто — плевральный выпот, свистящие хрипы.

Со стороны пищеварительной системы

У взрослых очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор; часто (у взрослых) — стоматит, боли в животе, у детей — диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто у детей — увеличение активности печёночных трансаминаз; часто — гипербилирубинемия, у взрослых — повышение концентрации аспартатаминотрансферазы (ACT).

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто у взрослых — миалгия; часто у взрослых — мышечная слабость, боли в спине, артралгия, боли в конечностях, у детей — артралгия, боли в конечностях.

Со стороны организма в целом

Очень часто у взрослых — отёки, периферические отёки, повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения; часто у взрослых — нарушение походки, у детей — повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения.

Со стороны органа зрения

Часто у взрослых — нечёткость зрения.

Со стороны центральной нервной системы

Очень часто у взрослых — головокружение, снижение чувствительности, парестезии, сонливость, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль, у детей — периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; часто у взрослых — спутанность сознания, амнезия, извращение вкуса, нарушение контроля равновесия тела, затуманенность зрения, судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), атаксия, тремор, у детей — сонливость, снижение чувствительности, парестезии, судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), тремор, атаксия, спутанность сознания; очень редко — демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста.

Не существует специфического антидота.

Симптомы и признаки

Предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжёлой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Лечение

Симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.

30-минутная инфузия 30 мг/м² флударабина за 4 часа до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина-Р и не подавляют активность цитохромов P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Кроме того, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (<25 %) и не зависит от концентрации. Таким образом, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором АДА. В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC⁵⁰), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC⁵⁰ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических явлений. Перечень нежелательных реакций, связанных с проявлением нейротоксичности, приведён в разделе «Побочные действия» настоящего описания.

Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального института рака.

К группе риска развития нейротоксических проявлений могут относиться пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше). Возможно, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском синдрома лизиса опухоли рекомендуется проведение внутривенной регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата (см. также «Побочные действия»).

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3 месяцев после её окончания необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузии, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

• АТХ

  L01BB07

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Коды МКБ 10

  C84 Периферические и кожные T-клеточные лимфомы

  C91 Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз]

  C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

  C91.5 T-клеточный лейкоз взрослых

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)