Непафенак

Непафенак — пролекарство, предшественник активной формы нестероидного противовоспалительного препарата с противовоспалительным и анальгезирующим действием. При местном применении непафенак проникает в роговицу глаза, где при помощи гидролаз преобразуется в тканях глаза в амфенак, активную форму. Амфенак ингибирует действие простагландин-Н-синтазы (циклооксигеназы), фермента, необходимого для синтеза простагландина.

Данные о применении непафенака у здоровых добровольцев показывают, что нет клинически важных и значимых различий равновесной фармакокинетики амфенака в зависимости от пола после применения непафенака 3 раза в день. Низкие, но определяемые плазменные концентрации непафенака и амфенака наблюдались у большинства добровольцев через 2 и 3 часа, соответственно, после закапывания 0,1 % суспензии непафенака в оба глаза 3 раза в день. При закапывании в глаз Css для непафенака и амфенака — 0,310 ± 0,104 нг/мл и 0,422 ± 0,121 нг/мл, соответственно.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительных исследований канцерогенности непафенака не проводили. Отмечалось увеличение хромосомных аберраций в тесте in vitro на клетках яичника китайского хомячка. Непафенак не проявлял мутагенности в тесте Эймса и в тесте на клетках лимфомы мышей in vitro. При введении внутрь в дозах до 5 000 мг/кг не проявлял мутагенной активности in vivo в микроядерном тесте у мышей (в соответствии с оценкой изменения числа микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга мышей).

В исследованиях влияния непафенака на фертильность у крыс не выявлено неблагоприятного влияния у самцов и самок крыс при дозах до 3 мг/кг (примерно в 90 и 380 раз выше плазменной экспозиции для непафенака и амфенака, соответственно, при рекомендуемой дозе для человека при офтальмологическом применении).

Клинические исследования

Клиническая эффективность непафенака в лечении послеоперационного воспаления была продемонстрирована в двух двойных слепых рандомизированных клинических испытаниях при инстилляции в виде 0,1 % офтальмологической суспезии 3 раза в день, начиная с дня, предшествующего операции по поводу удаления катаракты, в день операции и первые 2 недели после операции.

У пациентов, применявших 0,1 % офтальмологическую суспезию непафенака, глазная боль и признаки воспаления фиксировались реже как в раннем послеоперационном периоде, так и в конце лечения в сравнении с контролем.

В обоих исследованиях значительно большее количество пациентов (80 %) в группе, использовавшей непафенак, сообщили об отсутствии глазной боли на следующий день после операции по удалению катаракты по сравнению с контрольной группой (около 50 %).

Результаты клинических исследований показали, что непафенак не оказывает существенного влияния на внутриглазное давление; однако изменение внутриглазного давления может возникнуть после операции по удалению катаракты.

Не отмечено различий в эффективности и безопасности применения непафенака у пожилых и молодых пациентов.

Абсорбция

Непафенак быстро абсорбируется через роговицу глаза. При трёхкратном ежедневном закапывании препарата в оба глаза в плазме крови выявлены низкие измеряемые концентрации непафенака и амфенака через 2 и 3 часа соответственно. Максимальная плазменная концентрация (C_max) непафенака после местного применения составляет 0,310 ± 0,104 нг/мл; C_max амфенака — 0,422 ± 0,121 нг/мл.

C_max непафенака в среднем в водянистой влаге наблюдается через 1 час.

Распределение

После применения однократной дозы препарата среди 25 пациентов с катарактой измерение концентрации водянистой влаги проводилось в точках 15, 30, 45 и 60 минут после применения дозы. Максимальное среднее значение концентрации водянистой влаги наблюдалось во временной точке 1 час (непафенак 177 нг/мл, амфенак 44,8 нг/мл). Полученные данные указывают на быстрое проникновение сквозь роговицу.

Амфенак обладает высоким сродством к сывороточным альбуминам. In vitro связывание с крысиным альбумином, человеческим альбумином и человеческой сывороткой составляло 98,4 %, 95,4 % и 99,1 % соответственно.

Исследования на крысах показали, что радиоактивно меченые вещества, связанные с действующим веществом, широко распространяются в организме после однократного и многократного применения пероральных доз ¹⁴C-непафенака.

Биотрансформация

При местном применении под действием внутриглазных гидролаз непафенак подвергается быстрому гидролизу до амфенака.

Дальнейший метаболизм амфенака протекает путём гидроксилирования ароматического кольца, что приводит к образованию конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Радиохроматографический анализ, проведённый до и после гидролиза с участием P-глюкуронидазы показал, что все метаболиты были представлены в форме конъюгатов с глюкуроновой кислотой, за исключением амфенака. Амфенак был основным метаболитом в плазме — на долю этого вещества приходилось около 13 % общей радиоактивности, выявленной в плазме. Вторым по встречаемости в плазме был метаболит 5-гидроксинепафенак с 9 % общей радиоактивности при C_max.

Элиминация

Исследования выведения препарата проводились как у здоровых добровольцев, так и у пациентов в послеоперационном периоде экстракции катаракты.

После перорального приёма ¹⁴C-непафенака здоровыми добровольцами около 85 % радиоактивной метки при пероральном введении ¹⁴C-непафенака обнаруживается в моче, и около 6 % — в кале. Концентрации непафенака и амфенака в моче не поддаются количественному определению.

• Профилактика и лечение боли и воспаления в послеоперационном периоде экстракции катаракты;
• снижение риска развития макулярного отёка у пациентов с сахарным диабетом в послеоперационном периоде экстракции катаракты.

• Повышенная чувствительность к непафенаку и к другим нестероидным противовоспалительным препаратам;
• бронхиальная астма, крапивница, острый ринит, вызванные приёмом ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных средств;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения препарата у детей не исследовались).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения непафенака при беременности не проведено.

В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. При исследовании воздействия непафенака на репродуктивные органы крыс приём токсических доз >10 мг/кг приводил к дистоции, увеличению количества самопроизвольных абортов на этапе после имплантации, снижению массы тела и роста эмбрионов, снижению выживаемости эмбрионов. У беременных крольчих приём малотоксичных доз 30 мг/кг приводил к увеличению пороков развития потомства.

Применение препарата у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения непафенака в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли непафенак в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение непафенака в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

При необходимости назначения в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить на время лечения.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от лекарственной формы.

Местные

В 1–10 % случаев наблюдается точечный кератит, боль и зуд в глазу, неясность зрения, сухость конъюнктивы, ощущение инородного тела, образование корок на краях век. В 0,1–1 % случаев — ирит, кератит, отложения в роговице, хориоидальный выпот, выделения из глаз, фотофобия, раздражение глаз, аллергический конъюнктивит, нарушения со стороны век, дискомфорт в глазах, повышенное слезоотделение, гиперемия конъюнктивы.

Системные побочные эффекты

В 1–10 % случаев — головная боль. В 1–4 % случаев — повышение артериального давления, тошнота, рвота, синусит. В 0,1–1 % случаев — сухость во рту, растяжимость кожи (дерматохалазис), гиперчувствительность.

Постмаркетинговые наблюдения (частота неизвестна)

Язвенный кератит, дефект/заболевание эпителия роговицы, повреждение роговицы, образование воспалительного инфильтрата в передней камере глаза, ухудшение процесса заживления роговицы, снижение остроты зрения, рубец на роговице, помутнение роговицы.

Пациентам с признаками повреждения роговицы следует немедленно отменить применение препарата и тщательно обследовать состояние роговицы!

Опыт применения нестероидных противовоспалительных препаратов для местного применения предполагает, что пациенты с осложнениями после хирургических офтальмологических вмешательств, денервацией роговицы, дефектами эпителия роговицы, сахарным диабетом, поверхностными заболеваниями глаз (например, синдром «сухого глаза»), ревматоидным артритом или повторными хирургическими вмешательствами, проведёнными в течение короткого промежутка времени, могут иметь повышенный риск развития побочных реакций со стороны роговицы, что может создать угрозу потери зрения.

Данные по передозировке препарата отсутствуют.

При попадании в глаза избыточного количества препарата рекомендуется промыть глаза тёплой водой.

В исследованиях in vitro ни непафенак, ни амфенак не ингибируют метаболическую активность человеческого цитохрома P450 (изофермент CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и ЗA4) при концентрации до 300 нг/мл. Следовательно, при одновременном применении с другими лекарственными препаратами взаимодействие с вовлечением изоферментов цитохрома P450 маловероятно. Также маловероятны взаимодействия, опосредованные связыванием с белками плазмы.

Данные по одновременному применению препарата непафенака и аналогов простагландина отсутствуют. Учитывая механизмы их действия, одновременное применение не рекомендуется.

При необходимости может применяться в комбинации с другими офтальмологическими препаратами для местного применения. В этом случае интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут.

Перекрёстная чувствительность

Возможна перекрёстная гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте, фенилуксусной кислоте и другим нестероидным противовоспалительным препаратам. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении непафенака у пациентов, у которых ранее проявлялась гиперчувствительность к этим лекарственным средствам.

Время кровотечения

Для некоторых нестероидных противовоспалительные средств, включая непафенак, существует возможность увеличения времени кровотечения из-за влияния на агрегацию тромбоцитов. Имеются сообщения, что нестероидные противовоспалительные препараты, применяемые в виде офтальмологических форм, в сочетании с офтальмологическим оперативным вмешательством могут вызвать повышенную кровоточивость тканей глаза (в том числе кровоизлияние в переднюю камеру глаза). Рекомендуется с осторожностью применять непафенак в виде 0,1 % офтальмологической суспензии у пациентов с известной склонностью к кровотечению или получающим другие лекарственные препараты, которые могут продлить время кровотечения.

Замедленное заживление

Нестероидные противовоспалительные средства для местного применения, включая непафенак, могут замедлять заживление. Местные формы кортикостероидов, как известно, также могут замедлить или задержать заживление. Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и стероидов для местного применения может вызвать проблемы с заживлением после оперативного вмешательства.

Эффекты со стороны роговицы

Применение местных форм нестероидных противовоспалительных средств может привести к развитию кератита. У некоторых чувствительных пациентов длительное использование топических нестероидных противовоспалительных средств может привести к разрушению эпителия роговицы, истончению роговицы, развитию эрозии, язвы или перфорации роговицы, что может угрожать зрению. Пациенты с признаками нарушения со стороны роговицы должны немедленно прекратить использование нестероидных противовоспалительных препаратов, включая непафенак, и проводить тщательный мониторинг состояния роговицы.

Постмаркетинговый опыт применения топических нестероидных противовоспалительных средств показывает, что у пациентов с осложнениями после операций на глазах, при денервации роговицы, дефектах эпителия роговицы, сахарном диабете, некоторых синдромах (например, синдром сухого глаза), ревматоидном артрите или повторном оперативном вмешательстве на глазах в течение короткого периода времени может быть повышенный риск развития побочных эффектов со стороны роговицы, которые могут представлять угрозу для зрения. Следует с осторожностью применять местные формы нестероидных противовоспалительных средств у этих пациентов.

Постмаркетинговый опыт использования топических нестероидных противовоспалительных препаратов также свидетельствует о том, что использование местных нестероидных противовоспалительных средств более чем за 1 день до операции или в течение более 14 дней после операции может увеличить риск возникновения и тяжесть побочных эффектов со стороны роговицы.

Непафенак не следует применять при использовании контактных линз.

При использовании нескольких офтальмологических средств интервал между их применением должен быть не менее 5 минут.

После применения непафенака возможно временное снижение чёткости зрительного восприятия, и до её восстановления не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и реакции.

• АТХ

  S01BC10

• Фармакологические группы

  Офтальмологические препараты

  НПВС — Производные уксусной кислоты и родственные соединения

• Коды МКБ 10

  H25 Старческая катаракта

  H26 Другие катаракты

  H26.9 Катаракта неуточнённая

  H36.0 Диабетическая ретинопатия (E10-E14+ с общим четвёртым знаком .3)

  H57.1 Глазная боль

  T88.8 Другие уточнённые осложнения хирургических и терапевтических вмешательств, не классифицированные в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)